Kenntnisstand
Selen - Ergebnisse des Hohenheimer Konsensusmeetings
Teilnehmer
des Meetings:
H. K.
Biesalski1, M. M. Berger, P. Brätter,
R. Brigelius-Flohe, P. Fürst, J. Köhrle, O. Oster,
A. Shenkin, B. Viell, A. Wendel
1Universität
Hohenheim, Institut für Biologische Chemie und Ernährungswissenschaft,
Stuttgart
Vorbemerkung
Die
Diskussion um gesicherte oder erwünschte bzw. propagierte
Wirkungsweisen des Spurenelementes Selen haben zu einer
zunehmenden Verunsicherung der Allgemeinbevölkerung
geführt und gleichzeitig von einem möglichen präventiven
Gesundheitsschutz dieses essentiellen Elementes abgelenkt.
Um Klarheit
in die widersprüchlichen Aussagen und Interpretationen
zu Bedarf und Wirkungsweise von Selen zu bringen, haben
sich zehn Experten auf dem Gebiet der Selenforschung im
Rahmen der Hohenheimer Konsensusgespräche am 2./3.12.1995
getroffen. Auf der Basis gesicherter wissenschaftlicher
Erkenntnisse wurden elf kritische Fragen erörtert und
im gemeinsam erzielten Konsens beantwortet. Der folgende
Beitrag stellt die Fragen und Konsensusantworten zusammen,
die durch einen erklärenden Begleittext ergänzt
werden.
Grundlagen
1.
Welche metabolische und physiologische Funktion hat bioverfügbares
Selen?
Wir
kennen bisher zwölf Selenproteine beim Menschen.
Von
zwei Enzymfamilien, d. h., den Peroxidasen und Dejodasen,
sind biochemische Funktionen beim Menschen bekannt.
I. Glutathionperoxidasen
Reduktion von Hydroperoxiden exogener
und endogener Natur durch Glutathionperoxidasen, die Selenozystein
enthalten.
II.
Dejodasen
Aktivierung und Deaktivierung von T4 bzw.
T3 durch Dejodase-Isoenzyme, die Selenozystein enthalten.
Darüber
hinaus gibt es eine Reihe weiterer Selenozysteinenthaltende
Proteine, deren Funktion noch unbekannt ist.
Unsere
gegenwärtigen Vorstellungen zur physiologischen Rolle
von Selen begründen sich auf zwei verschiedene Denkansätze:
a) Beobachtungen
am Menschen bei Ernährungsweisen, die einen Selenmangel
erzeugen. Vor allem in China wurde die sog. Keshan-Krankheit,
d. h., eine endemische Kardiomyopathie bei Kindern und Jugendlichen
als akute Verlaufsform, und die sog. Kashin-Beck-Krankheit,
d. h., eine Osteoarthropathie mit Zwergwuchs als chronische
Verlaufsform, beobachtet. Diese Befunde können dahingehend
interpretiert werden, dass unter Selenmangelernährung
eine Organschädigung des Herzens oder chronisch entzündliche
Prozesse in den Gelenken, verbunden mit Wachstumsstörungen,
auftreten. Diese Aussage ist dadurch limitiert, dass andere
Variablen außer Selenaufnahme (z. B. genetische Prädispositionen,
Fehlernährungen anderer Art, Belastungen mit organischen
oder anorganischen Noxen sowie virale und bakterielle Noxen)
nicht in die Betrachtung eingehen. Eine in diesem Zusammenhang
bedeutende Beobachtung machten Beck u. Mitarb. [11], die
bei selendefizienten Mäusen feststellten, dass ein
sonst benignes avirulentes Coxsackievirus zu einer schweren
Myokarditis führte. Wurde das Coxsackievirus aus dem
Herzmuskel der erkrankten (selendefizienten) Tiere isoliert
und bei seiensuffizient ernährten Tieren inokkuliert,
so erkrankten auch diese an einer schweren Myokarditis,
während eine direkte Inokkulierung mit dem Virus, also
ohne vorangegangenem Kontakt mit den selendefizienten Mäusen,
keine Myokarditis erzeugte. Als Ursache für diese "erworbene"
Virulenz konnten die Autoren eine Veränderung am viralen
Genom nachweisen, d. h., das nutritive Selendefizit hat
durch Veränderung am Genom des sonst avirulenten Coxsackievirus
zur Virulenz geführt. Es sei jedoch darauf hingewiesen,
dass gemäß dem Umkehrverbot eines Analogschlusses
nicht gefolgert werden kann, dass Herzerkrankungen oder
entzündliche Gelenkerkrankungen, die nicht auf Selenmangel
zurückzuführen sind, durch eine Zufuhr von zusätzlichen
Selenmengen verhindert werden können.
b) Die
primären Befunde über das Glutathionperoxidasesystem
als Maschinerie zur Eliminierung exogener und endogener
Hydroperoxide wurden bestätigt und erweitert. Damit
erfüllt bioverfügbares Selen, in Form von Selenozystein
gezielt in Protein eingebaut, einen spezifischen Teil der
antioxidativen Abwehr von Säugetierzellen.
In den
letzten Jahren wurden eine Reihe weiterer selenozysteinhaltiger
Proteine mit unklarer Funktion bei höheren Vertebraten
identifiziert. Im Blut zirkuliert ein, bis zu zehn Selenozysteinreste
enthaltendes, glykosiliertes Selenprotein P, welches von
der Leber sezerniert und in vielen anderen Geweben und Zellen
exprimiert wird. Dieses Protein wird ebenfalls durch den
Selenstatus moduliert und ist möglicherweise an Redoxreaktionen
oder am Selentransport beteiligt [2]. Ein weiteres, drei
Selenzysteylreste enthaltendes Protein mit unbekannter Funktion
wurde ursprünglich in der Mitochondrienkapsel der Spermien
identifiziert [3], jedoch konnte die Selenoprotein-Charakteristik
nicht bestätigt werden [6]. An der Spermienreifung
ist auch noch das durch Gonadotropin regulierte Selenprotein
Phospholipid-Glutathionperoxidase beteiligt [4, 5]. Im Skelettmuskel,
dem größten Selenspeicher, wurde ein 9 kDa-Selenprotein
W nachgewiesen [6]. Vor kurzem wurden auch die Thioredoxinreduktase
(TRR) und eine Selenophosphatsynthase (Sei D2) als selenozysteinhaltige
Proteine beschrieben. Aus biosynthetischer Markierung von
Selenproteinen unter Selenmangelbedingungen sind noch eine
Vielzahl weiterer selenhaltiger Proteine zu erwarten. Die
beobachtete Hierarchie der Selenversorgung unter Selenmangelbedingungen
bzw. Repletion zwischen Organen und intrazellulär zwischen
verschiedenen Selenproteinen lässt erwarten, dass Auswirkungen
des massiven Selenmangels essentielle Vitalfunktionen wie
Regulation des Schilddrüsenhormonhaushalts oder Spermatogenese
erst spät beeinträchtigen.
Biologische
Funktion von Selen im Schilddrüsenhormonstoffwechsel
Die
Aktivierung des Prohormons Thyroxin (T4) zum biologisch
aktiven Schilddrüsenhormon 3,3, 5 Trijodthyronin (T3)
wird durch die Typ 1- und Typ 11-5-Dejodasen katalysiert.
Die enzymatische Inaktivierung des T4 zu 3,3, 5-Trijodthyronin
(reverse T3, rT3) und des aktiven T3 zu 3,3-T2 erfolgt durch
ein weiteres Isoenzym, die 5-Dejodase (Typ III) oder in
der Leber durch die Typ 1-5-Dejodase. Die Typ I-5-Dejodase
und die 5-Dejodase enthalten im aktiven Zentrum einen an
der Reaktion beteiligten Selenozysteinrest, während
die Typ lI5-Dejodase möglicherweise kein Selenprotein
ist. Diese Isoenzyme sind gewebespezifisch in sehr niedrigen
Konzentrationen exprimiert und werden unterschiedlich durch
Hormone, Neurotransmitter, Zytokine, Kohlenhydratzufuhr
und Selenstatus reguliert [7, 8]. Unter Selenmangelbedingungen
wird im Tierversuch eine starke Abnahme der Expression und
der Aktivität der Typ 1-5-Dejodase in den wichtigsten
Produktionsorganen für zirkulierendes T3, Leber und
Niere, nicht jedoch in der Schilddrüse gefunden. Daraus
resultiert eine Abnahme der zirkulierenden T3-Konzentrationen,
verbunden meist mit einem leichten T4-Anstieg durch den
verringerten T4-Metabolismus [7-12]. Bisher ist unklar,
ob beim Menschen eine Selendepletion in dem Maße auftreten
kann, dass die Produktion von T3 beeinträchtigt wird,
da es auch Befunde für eine Hierarchie der Selenverteilung
zugunsten der Typ I5-Dejodase und anderer essentieller Sefenproteine
unter Mangelbedingungen gibt [7-91]. Möglicherweise
sind jedoch beobachtete Veränderungen des Schilddrüsenhormonstatus
zu Ungunsten des aktiven Hormons T3 auf eine Aktivitätsabnahme
der Typ 1-5-Dejodase durch Störung der hepatischen
Selenaktivierung und -bereitstellung zurückzuführen,
z. B. unter Bedingungen des Nieder-T3-Syndroms, bei dem
die T3-Produktion durch die Leber verringert ist, bei diätetisch
bedingtem Selenmangel (PKU-Diät) und bei gastrointestinal
oder durch zystische Fibrose verursachten Selenresorptionsstörungen
[11, 12]. Berücksichtigt werden sollte bei diesen Überlegungen,
dass bei Kindern die Selenspeicher wesentlich niedriger
als bei Erwachsenen sind.
Ein
wesentlicher Erkenntniszugewinn wurde durch die Identifizierung
der Dejodasefamilie als Selenoenzyme erreicht. Obgleich
die Rolle dieser gewebespezifisch exprimierten Enzymfamilie
für den lokalen oder systematischen Schilddrüsenhormonstoffwechsel
nicht in allen Einzelheiten so bekannt ist, dass der Einfluss
von Aktivitätsänderungen dieser Enzymfamilie auf
den Schilddrüsenhormonstoffwechsel den einzelnen Enzymen
zuzuordnen ist, können nun gezielte Untersuchungen
über die Wirkung selenabhängiger bzw. unabhängiger
Aktivitätsänderungen dieser Enzyme auf den Schilddrüsenstoffwechsel
erfolgen. Ähnliches gilt für die Rolle von Selenoprotein
P, einem extrazellulären Selenoprotein, das im Plasma
die überwiegende Menge von Selen enthält. Damit
ergibt der tierexperimentelle Ansatz nur auf begrenztem
Gebiet Auskunft über die physiologische Rolle von Selen.
2.
Welche Rolle spielt Selen bei "oxidativem Stress"?
In
der Nahrung vorkommende Selenverbindungen wirken selbst
nicht als Antioxidantien.
Selen
wirkt im aktiven Zentrum der Glutathionperoxidase (GPx)
als Katalysator für ein im menschlichen Organismus
vorkommendes Antioxidans, nämlich reduziertes Glutathion.
Über diesen Mechanismus ist Selen am antioxidativen
Schutz beteiligt. Ob eine zusätzliche Zufuhr von Selen
zu einer Verbesserung des antioxidativen Schutzes beim gesunden
unbelasteten Erwachsenen führt, ist derzeit nicht hinreichend
gesichert.
Vier
der zwölf bekannten Selenproteine sind Glutathionperoxidasen
(GPx): die zytosolische GPx, die erstmals 1957 von Mills
[13] beschrieben, 1973 als erstes Selenprotein identifiziert
wurde und die heute die klassische GPx heißt; die
Phospholipid-Hydroperoxid-Glutathionperoxidase (PH-GPx)
[4, 14], die Plasma-GPx (ugPx) [15] und eine gastrointestinale
GPx [16]. Alle vier sind kloniert und sequenziert, von der
cGPx ist die Röntgenstruktur bekannt. Das aktive Zentrum
aller Glutathionperoxidasen besteht aus einer Triade von
Selenozystein, Tryptophan und Glutamin. Hier findet die
Reduktion der Hydroperoxide statt. Das Selen am Selenozystein
wird dabei oxidiert und in nachfolgenden Schritten von GSH
wieder reduziert, so dass sich die Aktivität durch
folgende Reaktionsgleichung ausdrücken lässt:
ROOH
+ 2 GSH - ROH +GSSG + H20
Die
Spezifität gegenüber den Peroxidsubstraten ist
unterschiedlich. Die cGPx reduziert nur lösliche Hydroperoxide,
die ugPx und die PH-GPx reagieren auch mit Hydroperoxiden
in komplexen Lipiden, wie Phospholipiden oder Membranbestandteilen
[17], und nur die PH-GPx reduziert Cholesterinhydroperoxide
[18].
Die
verschiedenen Glutathionperoxidasen sind in ihrer Aktivität
unterschiedlich abhängig von der Verfügbarkeit
von Selen. Während die cGPx relativ schnell auf Selenmangel
anspricht und Aktivität verliert, bleibt die Aktivität
der PH-GPx auch unter schwerem Selenmangel erhalten. Umgekehrt
wird bei Wiederverfügbarkeit von Selen zuerst die Aktivität
der PHGPx restauriert, erst später normalisiert sich
die der cGPx [19].
Aus
der unterschiedlichen Reaktion auf die Selenverfügbarkeit,
die unterschiedliche Verteilung in den Organen und in der
Zelle selbst, ergibt sich je nach Lokalisation für
jede individuelle GPx eine unterschiedliche Selenkonzentration,
bei der maximale Aktivität erreicht wird. So ist z.
B. die Plasma-GPx bei einer Serumselenkonzentration von
ca. 0,86 uM maximal aktiv, die cGPx in Blutplättchen
bei einer Konzentration von 1,25-1,45 und die cGPx aus Erythrozyten
erst bei einer Konzentration von ca. 1,77 uM [20]. Hieraus
wird klar, dass ein erheblicher Forschungsbedarf besteht,
um Aussagen über die Auswirkungen einer erhöhten,
aber noch nicht toxischen Aufnahme von Selen beim gesunden
Erwachsenen bez. seines antioxidativen Schutzes zu treffen.
3.
Wie sicher ist die Datenlage bez. der karzinoprotektiven
Wirkung des Selens?
Es
existieren keine pro-spektiven kontrollierten Humanstudien,
die einen Schutzeffekt vor Krebs belegen. Um solche Effekte
zu belegen, sind kontrollierte Interventionsstudien erforderlich.
Um eine
karzinoprotektive oder antikarzinogene Wirkung von Selen
zu sichern, muss neben einem Wirkungsnachweis ein Wirksamkeitsnachweis
erbracht werden. Obwohl man sich die Wirkungsweise von Selen
aufgrund der biochemischen Datenlage im Sinne einer Unterbrechung
radikal-induzierter Kettenreaktionen, die zu DNA-Schäden
führen, vorstellen könnte, ist ein Wirksamkeitsnachweis,
nach den Richtlinien wie sie für Arzneimittel vorgeschrieben
sind, nicht erbracht. Dazu gehört eine meist an mehreren
Zentren durchzuführende, doppelblinde klinische prospektive
Langzeitstudie, d. h., Auswahl der Risikogruppen, Ein- und
Ausschlusskriterien, Randomisierung, Beobachtungszeit, zu
erwartende Reduktion des Risikos und die Art der Auswertung
müssen hinterlegt sein. Was bisher zum Thema Selen
und karzinoprotektive Wirkung vorliegt, sind retrospektiv
erhobene epidemiologische Korrelationen oder bestenfalls
retrospektive offene Studien [21]. Dies ist unzureichend,
um bei einer erwiesenermaßen toxischen Verbindung
wie bioverfügbarem Selen das Risiko-/Nutzen-Verhältnis
verlässlich abschätzen zu können.
Nach
Abschluss des Konsensusmeetings wurde eine multizentrische
doppelblinde Interventionsstudie [53] veröffentlicht,
die an 1312 Probanden zu dem Ergebnis kommt, dass eine Supplementierung
von 200 ug Selen versus Plazebo zu einer signifikanten Verringerung
der Krebsinzidenz um 39% und der Mortalität um 48%
führt. Betroffen waren in erster Linie Lungen-, Prostata-,
Kolon- und Rektumkrebs. Wenngleich diese Ergebnisse alle
bisherigen Resultate anderer Studien (z. B. Linxian) übertreffen,
so sind sie doch mit gewisser Zurückhaltung zu interpretieren.
So wurden im Verlauf der langdauernden Studie weitere sekundäre
Studienziele definiert, nachdem sich für das primäre
Studienziel Hautkrebs während des Studienverlaufes
keine Veränderung der Inzidenz gezeigt hatte. Da die
Studie nicht für die Untersuchung dieser Sekundärziele
ausgelegt war, bedürfen die Nebenergebnisse der Überprüfung.
Bei den 25% teilnehmenden Frauen hat sich keine Reduktion
des Brustkrebses gezeigt, obgleich aus tierexperimentellen
und In-vitro-Daten ein hemmender Einfluß des Selens
auf Brustkrebs beschrieben wird. Ein allgemeiner, von den
Autoren postulierter Mechanismus des Selens auf DNA-Schäden
bzw. Apoptose erklärt nicht die scheinbare Spezifität
auf die Hemmung bestimmter Krebsarten. Auf keinen Fall kann
aus den Beobachtungen eine generelle Krebsprophylaxe durch
Selen abgeleitet werden. Es müssen weitere kontrollierte
Studien durchgeführt werden, um die Frage der Bedeutung
des Selens in der Prävention von Krebs beurteilen zu
können.
Humanernährung
4.
Kann angenommen werden, dass der tägliche Selenbedarf
des Menschen durch die übliche europäische Kost
gedeckt werden kann?
Die
Zufuhr, die zu normalen Selenplasmaspiegeln (>50ug/1)
führt, kann durch normale mitteleuropäische Kost
erreicht werden (VERA-Studie). Ein wesentlicher Anteil entfällt
dabei auf tierische Proteine, die infolge Supplementierung
des Futters reich an Selen sind. Plasmaspiegel > 50ug/l
werden mit einer Zufuhr von 0,67 ug Selen pro kg Körpergewicht
erreicht.
Es kann
angenommen werden, dass der tägliche Selenbedarf des
Menschen durch die übliche westeuropäische Kost
gedeckt ist. Für die osteuropäischen Länder
kann das bisher nicht eindeutig beantwortet werden, weil
zu wenig Daten vorliegen hinsichtlich der nutritiven Aufnahme
von Selen, aber z.T. über niedrige Selenkonzentrationen
im Serum/ Plasma und Vollblut berichtet wird.
Die
Hauptquelle für Selen ist tierisches und pflanzliches
Eiweiß. Dabei ist der Selengehalt der Nahrungsquellen
abhängig von der Selenaufnahme der Pflanzen und Tiere
selbst. Pflanzen nehmen Selen aus dem Boden auf, d. h. ihr
Selengehalt ist abhängig vom Selengehalt der Böden.
Deutschland ist wie Dänemark, Ostfinnland oder Neuseeland
ein "Selenmangelland". Das macht sich bemerkbar
im relativ niedrigen Selengehalt verschiedener Brotsorten
(1-2 ug/100g Brot) im Vergleich zu Broten, die mit Getreide
aus dem "Selenland" Kanada gebacken wurden und
die bis zu 60 ug Selen/100g enthalten [22, 23, 24].
Tiere
akkumulieren Selen auch aus selenarmem Futter, ebenso wie
aus dem Wasser. Deshalb ist unsere Hauptselenquelle tierisches
Eiweiß. Fische enthalten zwischen 25 und 50 ug Selen/100g,
Fleisch 3-30 ug/1OOg, Eier 10-40 ug/1OOg und Milch 4-1O
ug/l00g [22, 23, 24]. Folglich stellen tierische Lebensmittel
unsere Hauptselenquelle dar.
Dabei
ist zu berücksichtigen, dass in der Europäischen
Union die Addition von Selen zu Tierfutter (in der Regel
Kraftfutter bei Schweinen und Geflügel) bis zu 500
ug Se/kg erlaubt ist, was auch Anwendung findet. Wie weit
dies in den osteuropäischen Ländern geschieht,
ist bisher nicht zu recherchieren. In der ehemaligen DDR
wurde z. B. kein Selen zum Tierfutter gegeben. In den westeuropäischen
Ländern der EU werden Serum/Plasmaspiegel gemessen,
die mit über 50 ug/1 (Bundesrepublik 53-120 ug Se/1)
durch die normale gemischte Kost erreicht werden.
In den
westeuropäischen Ländern haben Meeresfische, das
Ei sowie Hühner- und Schweinefleisch einen hohen Selengehalt.
Obst und Gemüse enthält sehr wenig Selen. Die
tägliche Selenaufnahme des Bundesbürgers wurde
mit 47Iig Se für den Mann und 38 ug Se für die
Frau ermittelt; ca. 65% der Gesamtselenaufnahme wird durch
tierisches Eiweiß wie Fisch, Eier oder Fleisch getätigt
[23, 24]. Die mit der Nahrung in der Bundesrepublik aufgenommene
Selenmenge liegt in dem Bereich, der von der Deutschen Gesellschaft
für Ernährung empfohlen wurde (20-100 ug Se/Tag)
[25]. Der National Research Council der USA empfiehlt 1
ug Se/kg Körpergewicht pro Tag [26]. Der Bundesbürger,
der im Schnitt 0,67 ug Se/kg Körpergewicht aufnimmt
[23, 24], erreicht die in den USA empfohlene Selenaufnahme
zum größten Teil nicht, obwohl dies auch aus
bundesrepublikanischer Sicht wünschenswert wäre.
In der Bundesrepublik liegt keine endemisch vorkommende
klinische Symptomatik vor, die einem Defizit von Selen in
der Nahrung zuzuordnen ist.
Neben
den geographisch bedingten Schwankungen des Selengehaltes
der Nahrungsquellen spielen individuelle Ernährungsgewohnheiten
eine Rolle. Beispielsweise nehmen Personen, die sehr viel
Fisch essen (Japaner) auch viel Selen auf. Am ehesten vom
Risiko einer Unterversorgung betroffen sind möglicherweise
Vegetarier, vor allem die, die auch keine Eier und Milchprodukte
zu sich nehmen (Veganer). In einer unlängst erschienenen
Literaturübersicht [27] sind vergleichende Zahlen für
die Selenaufnahme von Vegetariern und mit üblicher
Mischkost ernährten Personen zu finden: In Schweden
nehmen Veganer mit 9,6 ug/Tag deutlich weniger Selen zu
sich als mit üblicher Mischkost Ernährte (64lig/Tag).
In den USA dagegen unterschied sich die Selenaufnahme beider
Gruppen nicht wesentlich. Es ist demnach nicht sehr wahrscheinlich,
dass Vegetarier speziell einem Risiko des Selenmangels unterliegen.
Auch wurde bisher nicht über spezifische Selenmangelkrankheiten
bei Vegetariern berichtet. Etwas anders dürfte die
Situation bei den Veganern sein, allerdings liegen entsprechende
Untersuchungen noch nicht vor.
5.
Gibt es sichere Biomarker für ein Selendefizit?
a)
Pathologische Manifestation des Selendefizits
Ein
Selendefizit ist für die Pathogenese der Keshan-Disease
eine notwendige aber nicht hinreichende Voraussetzung. Bei
Selendefiziten z.B. in Folge TPN (Total Parenteral Nutrition),
werden auch Myopathien beobachtet. Das Auftreten dieser
Myopathien ist aber nicht obligat.
Beim
endemischen myxödematösen Kretinismus werden ursächlich
Selendefizite in Gebieten mit Selenmangel diskutiert.
b)
Indikatoren des Selendefizites
Die
Erniedrigung der Serumselenspiegel ist zwar ein Indikator
für eine niedrige Zufuhr an Selen, korreliert jedoch
nicht unbedingt mit Aktivitätseinschränkung der
GPx-Funktion. Diese tritt erst bei Selenspiegeln < 50ug/1
ein. Diese Selenspiegel werden bei in Deutschland üblicher
Kost (Proteinanteil 22 15%) erreicht. Bei besonderen Ernährungsformen
(z.B. Veganer) sind niedrige Spiegel zu beobachten (60).
Aus
Tierversuchen lässt sich entnehmen, dass ein durch
GPx-Mangel dokumentiertes Selendefizit im weiten Bereich
kompensiert werden kann.
Auch
andere Indikatoren (z.B. Schilddrüsenhormone, Selen
im Urin, immunologische Parameter) erlauben bisher keine
sicheren
Hinweise auf einen funktionell bedeutsamen Selenmangel.
Insbesondere sind Analysen von Selen in Haaren und Nägeln
nicht zu empfehlen.
Trotz
aller Unklarheiten ist die Analyse der Gesamtselenkonzentration
im Serum und im Erythrozyten (bezogen auf Hb) ein verläßlicher
Indikator für den mittel- bzw. langfristigen Selenstatus.
Endemisch
bedingte extreme Selenmangelzustände, wie bei Keshan-Erkrankung
(China) oder myxödematösem Kretinismus (Zaire),
sind in Mitteleuropa unbekannt.
Als
geeignete Biomarker für eine adäquate Selenversorgung
werden die Aktivitäten der Glutathionperoxidasen, insbesondere
die der Plasma-GPx diskutiert. Es gibt allerdings noch wenig
Studien, die den Selenspiegel mit der Aktivität der
einzelnen Glutathionperoxidasen vergleichen, so dass noch
nicht mit abschließender Sicherheit gesagt werden
kann, ob und welche GPx aus welchem Kompartiment als bester
Biomarker herangezogen werden kann.
Wie
für alle diagnostischen Parameter gibt es auch für
Selen keinen 100%igen sicheren Marker für ein Defizit.
Es ist
jedoch erwiesen, dass ein nutritiver Selenmangel sich in
einer niedrigen Konzentration der Selenwerte im Plasma und
Erythrozyten sowie anderem biologischen Material ausdrückt.
Die Plasmakonzentration und die Selenkonzentration in Erythrozyten
sind die bisher besten (trotz aller Einschränkungen)
evaluierten Parameter zur Bewertung des Selenstatus. Man
kann unterscheiden zwischen einem mittelfristigen (Plasmaselen)
und langfristigen (Erythrozytenselen) subnormalen Selenstatus.
Die Glutathionperoxidase im Plasma - ein Parameter, der
im Prinzip an klinisch-chemischen Analysen automatisierbar
ist - korreliert bei normalen Selenkonzentrationen im Plasma
nur schwach mit der Selenkonzentration im Plasma. Bei Selenkonzentrationen
< 50lig Se im Plasma werden deutliche signifikante Zusammenhänge
zwischen der Plasma-Glutathionperoxidaseaktivität und
der Selenkonzentration im Plasma gefunden [24].
Niedrige
Selenkonzentrationen im Plasma und niedrige Glutathionperoxidaseaktivitäten
im Plasma werden erreicht bei durchschnittlicher bundesrepublikanischer
Kost, die Protein aus tierischen Quellen ausschließt
(z. B. Veganer) [60].
Im Rahmen
einer größeren Untersuchung einer Arbeitsgruppe
in Homburg wurde der durchschnittliche Selengehalt im Serum
mit 71±171ig/l Serum ermittelt (24-204ug/1) [22].
Nur ca. 10% der untersuchten Personen hatten einen Serumselengehalt
von unter 50 ug/l. Aus der durchschnittlichen Serumkonzentration
wurde eine durchschnittliche Aufnahme von 46 ug Selen pro
Tag berechnet. Damit würde die empfohlene Zufuhr von
1 ug/kg Körpergewicht und Tag nicht erreicht werden.
Drastische
Selenderizite in der Nahrung, wie sie in den westeuropäischen
Ländern unter normalen Bedingungen nicht vorkommen,
können wie die Pathogenese der Keshan-Disease zeigt,
zu Kardiomyopathien führen [28]. Für die Keshan-Disease
ist ein Selenmangel eine notwendige, aber nicht hinreichende
Voraussetzung. Extremer Selenmangel in den westeuropäischen
Ländern ist bei langzeitparenteraler Ernährung
möglich, da die verwendeten Lösungen üblicherweise
kein Selen enthalten. Klinische Symptome bei parenteraler
Ernährung, die auf Selenmangel zurückzuführen
sind, sind Makrozytose, Pseudoalbinismus, gestreifte Fingernägel
und Myopathien, die so schwer sein können, dass das
Gehvermögen deutlich eingeschränkt ist [29]. Vereinzelt
ist auch berichtet, dass Kardiomyopathien, die bei TPN auftreten
und auf Selenmangel zurückzuführen sind, z.T.
durch Selengaben rückgängig gemacht werden können
(30).
6.
Erscheint eine Anreicherung spezifischer Lebensmittel oder
aber von Ackerböden (Finnland) mit Selen sinnvoll?
Es
gibt bereits eine "Anreicherung" unserer Ernährung
über die tierische Nahrungskette (z. B. Zusatz von
Selen zum Kraftfutter). Eine darüber hinausgehende
Anreicherung unserer Lebensmittel oder Ackerböden erscheint
gegenwärtig nicht notwendig.
Viele
pflanzliche und tierische Nahrungsmittel werden von Mensch
und Tier gleichermaßen genutzt, d. h., die Selengehalte
der Tiernahrung hängen von denselben Faktoren ab, wie
z. B. der Selengehalt der Böden. Da durch die moderne
Tierhaltung Tiere ihre Nahrung nicht selbst beeinflussen
können und im verwendeten Futter oft keine ausreichenden
Selenmengen enthalten sind, wird das Tierfutter mit Selenit
supplementiert, insbesondere das für Geflügel
und Schweine, da hier kein (selenreiches) Fischmehl verwendet
wird. Durch den Verzehr von Geflügel und Schweinefleisch
werden wir somit automatisch supplementiert.
Die
Selenaufnahme in Deutschland liegt mit durchschnittlich
40 ug in Mainz [23] unter der Empfehlung von 1ug/kg Körpergewicht
und Tag. Dies ist aber nur für die hier untersuchte
Stadt Mainz in Deutschland zutreffend. Eine Anreicherung
der Ackerböden mit Selen - wie sie seit 1984 in Finnland
praktiziert wird - ist deshalb derzeit nicht zu empfehlen.
Insbesondere auch deshalb, weil in Deutschland bisher keine
ernsthaften Krankheiten beobachtet wurden, die durch eine
generelle Unterversorgung mit Selen verursacht sind. Wir
wissen wenig darüber, welche Auswirkungen eine Versorgung
mit hohen Selendosen über längere Zeit hat - insbesondere
stehen die Ergebnisse der erhöhten Selenaufnahme in
Finnland noch aus -, wie die Bioverfügbarkeit der organischen
und anorganischen Selenverbindungen beim Menschen ist und
welche Interaktionen mit anderen Nahrungsbestandteilen zu
erwarten sind.
Im Tierexperiment
haben sich anorganische Selenverbindungen wie Natriumselenit,
-selenat oder Selendioxid als wirksam gegen, durch Selenmangel
verursachte, Schädigungen erwiesen. Auch organische Selenverbindungen
wie Selenozystein und Selenomethionin, wie sie in Proteinen
vorkommen, sind wirksam. Allerdings ist die Bioverfügbarkeit
in Ratten und Hühnern unterschiedlich[31]. Selenomethionin
wird nach statistischen Gesichtspunkten statt Methionin in
Proteine eingebaut [32], Übersicht bei Burk u. Hill [33],
so dass dieses Selen zunächst nicht in einer biologisch
sinnvollen Weise zur Verfügung stehen dürfte. Für
den Menschen liegen entsprechende Untersuchungen nicht vor.
7.
Gibt es Gruppen mit "kritischer" Selenzufuhr?
Es gibt:
-
Gruppen mit erhöhtem Bedarf (Stillende, Heranwachsende)
- Gruppen mit niedriger Zufuhr: Veganer und bei energie-
und proteinreduzierter Kost (z. B. Reduktionsdiät,
alte Menschen, einseitige Kost).
Eine
therapeutische Intervention ist erst dann indiziert, wenn
Plasmaspiegel < 50ugll beim Erwachsenen und < 25ugll
beim Heranwachsenden gemessen werden.
Gruppen
mit erhöhtem Bedarf
Es gibt
Gruppen mit erniedrigtem Serum-Se-Spiegel mit verschiedenen
Grundkrankheiten (Tab.1). Über Ursache
der Erniedrigung sowie Notwendigkeit einer Supplementierung
besteht derzeit keine Klarheit. Hier besteht nicht nur die
Gefahr eines Selenmangels, sondern generell die Gefahr einer
Unterversorgung mit allen Vitaminen und Spurenelementen,
insbesondere den Vitaminen des B-Komplexes.
Vitamin
B6 ist z. B. beteiligt an der Verwertung
von Selen aus Selenomethionin (Zystathioninsynthase, Zystathioninlyase),
so dass bei Mangel an diesen Vitaminen auch Selen aus Selenomethionin
nicht genutzt werden kann. So wurde eine verminderte GPx-Aktivität
in humanen Lymphoblasten gefunden, die einen Defekt in oben
beschriebenem Stoffwechselweg hatten. Zugabe von Vitamin
B6 erhöhte die selenomethionin-induzierte GPx-Aktivität
in diesen Zellen beträchtlich [34]. Über welchen
Mechanismus dies geschieht, ist nicht bekannt. Das entstehende
Selenozystein wird nach dem derzeitigen Kenntnisstand nicht
direkt in GPx eingebaut, sondern erfordert ein kompliziertes
Zusammenspiel mehrerer Faktoren, die bei Prokaryonten gut
untersucht sind [35] und beim Menschen derzeit erforscht
werden [36]. Dies ist nur ein Beispiel für das Zusammenspiel
aller Nahrungskomponenten. Grundsätzlich ist bei Reduktionsdiät
auf eine ausreichende Zufuhr von allen Vitaminen und Spurenelementen
zu achten.
Einseitige
Ernährung, die verschiedenste Ursachen haben kann,
beinhaltet das Risiko einer Unterversorgung mit Selen. Einseitig
ernähren sich gezwungenermaßen Personen mit niedrigem
Einkommen, Arme und Obdachlose, die nicht die finanziellen
Möglichkeiten haben, ausreichende Nahrung zu kaufen
und zuzubereiten, und in zunehmendem Maße ältere
Menschen, vor allem wenn sie sich allein versorgen müssen,
aber auch sog. "Manager", d. h., Personen, die
glauben, aus Zeitmangel nicht ausgewogen essen zu können.
Systematische Untersuchungen, wer unter den Ernährungsbedingungen
der Bundesrepublik zu einem Selenmangel neigt, gibt es bisher
nicht. Aus Einzelbefunden, aus der Erfahrung bei Mangel
von anderen Spurenelementen sowie aufgrund der Kenntnisse
des renalen und fäkalen Ausscheidungsverhaltens von
Selen können die in Tab.1 zusammengestellten
Risikogruppen formuliert werden [61]. Gruppen mit erhöhtem
Bedarf sind vor allem Stillende.
8.
Besteht ein Zusammenhang zwischen Selenzufuhr und koronarer
Herzkrankheit?
Bisher
ist ein solcher Zusammenhang nicht eindeutig erwiesen.
Es gibt
jedoch einige Studien, die auf die Möglichkeit solcher
Zusammenhänge hinweisen [37, 38, 39]. Eine wissenschaftliche
gesicherte Erkenntnis oder gar Empfehlungen können
jedoch daraus nicht gezogen werden.
Indikationen
9.
Welche klinischen (gesicherten) Indikatoren für die
Anwendung von Selen gibt es?
Bei
vollständig parenteraler Ernährung müssen
alle Nährstoffe suppiementiert werden, auch Selen.
Enterale Diäten enthalten im allgemeinen ausreichende
Selenkonzentrationen. Bei Spezialdiäten sollte auf
Höhe des Selenzusatzes geachtet werden.
Es
gibt klinische Situationen mit erniedrigtem Selenplasmaspiegel.
Ob hier durch eine gezielte Selenzufuhr die Situation verbessert
werden kann, muss abgewartet werden.
Es
gibt auch pathologische Zustände mit Selenverlusten
(z. B. Diarrhöen, Schwerverbrennungen, Polytrauma,
nephrotisches Syndrom, Dialysetechniken), bei denen auf
eine Aufrechterhaltung des Selen-Bestandes geachtet werden
muss. Dies kann durch Kontrolle des Plasmaselens erfolgen.
Die
ersten menschlichen Selendefizite hat man bei TPN nachgewiesen
[40]: das klinische Bild besteht aus einer reversiblen schmerzhaften
Myopathie, Pseudoalbinismus, Makrozytosie [41] und einigen
Fällen einer der Keshan-Krankheit ähnlichen Kardiomyopathie
[42]. Es gibt keinen Zweifel über die Essentialität
von Selen, dessen Zufuhr zu jeder vollwertigen Ernährung
gehört. Wegen der Unterschiedlichkeit der Verluste
werden intravenöse Ergänzungen 0,01 pmol/ kg KG
für Erwachsene und 0,025 gmol/kg KG für Kinder
empfohlen [43]. Die meisten enteralen Ernährungspräparate
enthalten 40-100 ug Se/L: wenn es keine Zusatzverluste gibt,
sind diese Mengen ausreichend, um den Normalbedarf zu decken.
Einige modulare enterale Präparate (Kohlenhydrate,
Fett, Eiweiß) sind Selendefizient: Selen muss zusätzlich
zugeführt werden.
Selen
nimmt an immunologischen Vorgängen teil: Plazebokontrollierte
Ergänzungsstudien bei gesunden Menschen haben gezeigt,
dass die Lymphozytenfunktion verbessert werden kann [44]:
es ist noch nicht nachgewiesen, ob dieses bei Kranken klinische
Folgen hat. HIV-Patienten [45], Intensivstationspatienten
[46] und Patienten mit acute respiratory distress syndrome
(ARDS) zeigen im Verlauf ihrer Krankheit erniedrigte Selenplasmaspiegel
ohne nachgewiesene Verluste. Klinische Studien mit Kombinationen
aus Selen- und anderen Antioxidantiensupplementen zeigen
positive klinische Resultate [47], isolierte Selensupplementstudien
sind dagegen noch nicht verfügbar.
Bei
verschiedenen schweren Krankheitsbildern, wie nephrotischem
Syndrom, Anwendung von Dialysetechniken [48], Polytrauma
[49] und Schwerverbrennungen [50], ist der Selengehalt des
Körpers akut geleert, wobei Umverteilungen von Selenpools
mit großen Verlusten über die Ausscheidung als
Ursache diskutiert werden. Hier muss Selen ersetzt werden.
Bei Dialysepatienten [48] und nach Schwerverbrennungen [50,
51] sind die niedrigen Plasma-Selen-Spiegelwerte mit niedrigem
Plasma- und Erythrozytenwerten verbunden. Supplementierungsstudien
mit 150-500 lag Se/Tag erreichen eine Normalisierung verschiedener
biologischer Funktionen [48, 51].
10.
Ab welcher Dosis ist mit Nebenwirkungen zu rechnen?
Bei
normaler mitteleuropäischer Kost können keine
Selenüberdosierungen aus der Nahrung auftreten.
Selensupplemente,
die 1 ug/kg KG und Tag übersteigen, sind unter ernährungsmedizinischen
Aspekten nicht zu empfehlen. Wegen der Möglichkeiten
der Überdosierung sollten darüber hinausgehende
Dosierungen der ärztlichen Kontrolle unterliegen.
Ab 8
ug/kg KG ist bei längerdauernder Anwendung mit Nebenwirkungen
zu rechnen.
Yang
et al. haben in Gebieten in China mit Selenosis den sicheren
Bereich der nutritiven Selenaufnahme mit 400 ug Se/Tag ermittelt
und durch neuere Untersuchungen bestätigt [5, 52].
Die Autoren geben die obere Grenze (maximum individual safe
level) mit 600 ug/Tag an.
11.
Selenmangel und Schilddrüsenfunktion
Kombinierter
schwerer Jod- und Selenmangel (< 10 ug/d) ist wohl die
Ursache der Entstehung des myxödematösen Kretinismus,
z. B. in gewissen Regionen in Zaire. Alleiniger schwerer
Jodmangel führt zu neurologischem Kretinismus [55].
In einer Pilotstudie wurde versucht, eine Selen- oder jodsupplementierung
in dieser Region bei Heranwachsenden durchzuführen.
Hierbei zeigte sich, dass alleinige Selensupplementation
ohne vorherige Beseitigung des schweren Jodmangels zu einer
weiteren Verschlechterung des Schilddrüsenhormonstatus
bis hin zum Myxödem führt [56, 57]. Durch die
Zufuhr von Selen wurde offensichtlich über die Expression
und Aktivierung der im schweren Selenmangel nicht aktiven
Typ I-5-Dejodase in noch vorhandenen Schilddrüsenhormonpools
in der Peripherie vermehrt, T4 und T3 dejodiert und freigesetztes
Jodid durch die schon vorgeschädigte Schilddrüse
nicht mehr ausreichend verwertet, sondern ausgeschieden.
Unter dieser Situation des schweren Jodmangels scheint zusätzlicher
Selenmangel während der Embryonalentwicklung und bei
Kindern, die noch Reste aktiven Schilddrüsengewebes
haben, protektiv zu sein [56]. Bei kombiniertem schwerem
Jod- und Selenmangel wird durch die kontinuierliche TSH-Stimulation
die H202-Produktion in der Schilddrüse erhöht
und bei möglicherweise weniger gutem Schutz vor "oxidativem
Stress" das Schilddrüsengewebe langsam zerstört
[57, 58]. Bei mäßigem Jodmangel (ca. 30-50% der
Bevölkerung in Deutschland) scheint eine zusätzliche
Selenzufuhr keine negativen Effekte auf die Schilddrüsenfunktion
zu haben [59]. Allerdings ist dies durch entsprechende Studien
in Deutschland bisher nicht hinreichend gesichert. Aus Sicherheitsgründen
sollte bis zum Vorliegen kontrollierter Studien auch in
unseren Regionen trotzdem zuerst eine ausreichende Zufuhr
des Spurenelements Jod (180-250 ug/d) vor Selensupplementation
gewährleistet sein.
Literatur
1
Beck, M., Q. Siu, V. C. Morris, O. A. Levander: Rapid genomic
evolution of a non-virulent Coxsackie virus B3 in selenium
deficient mice results in selection of identical virulent
isolates. Nature Med. 2 (1995) 433-438
2 Akesson, B., T. Bellew, R. F. Burk: Purification of selenoprotein
P from human plasma. Biochim. Biophys. Acta 1204 (1994)
243249
3 Karimpour, 1., M. Cutler, D. Shid, J. Smith, K. C. Kleene:
Sequence of the gene encoding the mitochondrial capsule
selenoprotein of mouse sperm: identification of three in-phase
TGA seleocysteine codons. DNA Cell Biol. 11 (1992) 693-699
4 Brigelius-Flohe, R., K.-D. Aumann, H. Blöcker, G.
Gross, M. Kiess, K.-D. Klöppel, M. Maiorino, A. Roveri,
R. Schuckelt, F. Ursini, E. Wingender, L. Flohe: Phospholipid
hydroperoxide glutathione peroxidase: genomic DNA, CDNA,
and deduced amino acid sequence. J. Biol. Chem. 269 (1994)
7342-7348
6 Roveri, A., A. Casasco, M. Maiorino, P. Dalan, A. Calligaro,
F. Ursini: Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase
of rat testis. Gonadotropin dependence and immunocytochemical
identification. J. Biol. Chem. 267 (1992) 6142-6146
6 Vendeland, S. C., M. A. Beilstein, C. L. Chen, 0. N. Jensen,
E. Barofsky, P. D. Whanger: Purification and properties
of selenoprotein W from rat muscle. J. Biol. Chem. 268 (1993)
1710317107
8 Köhrle, J.: Jod: Selen und Jodversorgung - endokrinologische
Zusammenhänge. In: Kruse-Jarres, J. D. (ed.): VII.
Stuttgarter Mineralstoff-Symposium, 1994: Mineralstoffe,
Spurenelemente, Vitamine: Risikofaktoren-Meßverfahren-Präventivmaßnahmen,
1994
9 Gross, M., M. Oertel, J. Köhrle: Differential selenium-dependent
expression of type 1-5'-deiodinase and glutathione peroxidase
in the porcine epithelial kidney cell line LLC-PK1. Biochem.
J. 306 (1995)851-856
'° Meinhold, H., A. Campos-Barros, D. Behne: Effects
of selenium and iodine deficiency an iodothyronine deioodinases
in brain, thyroid and peripheral tissue. Acta Med. Austriaca
19 (1992) 812
" Kauf, E., J. Seidel, H. Dawczynski, L. Vogel, D.
Schlenvoigt: Selenium deficiency and thyroid hormone status
in children. In: Anke, M., D. Meissner, C. F. Mills (eds.):
Trace elements in man and animals - TEMA B. Gersdorf Verlag
Media Touristik (1993) 170-171
'2 Terwolbeck, K., D. Behne, H. Meinhold, H. Menzel, 1.
Lombeck: Increase plasma T4-levels in children with low
selenium state due to reduced type 1 iodothyronine 5'-deiodinase
activity? J. Trace Eiern. Electrolytes. Health Dis. 7 (1993)
53-55
13 Mills, G. C.: Hemoglobin catabolism. 1. Glutathione peroxidase,
an erythrocyte enzyme which protects hemoglobin from oxidant
breakdown. J. Biol. Chem. 229 (1957) 189-197
14 Ursini, F., M. Maiorino, C. Gregolin: The selenoenzyme
phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase. Biochem.
Biophys. Acta 839 (1985) 62 - 70
1s Takahashi, K., M. Akasada, Y. Yamamoto, C. Kobayashi,
J. Mizoguchi, J. Koyama: Primary structure of human plasma
glutathione peroxidase deduced from cDNA sequences. J. Biochem.
108 (1990)145-148
16 Chu, F: F., J. H. Doroshow, R. S. Esworthy: Expression,
characterization, and tissue distribution of a new cellular
seleniumdependent glutathione peroxidase, GSHPx-GI. J. Biol.
Chem. 268 (1993) 2571- 2576
"Ursini, F., M. Maiorino, M. Valente, L. Ferri, C.
Gregolin: Purification from pig liver of a protein which
protects liposomes and biomembranes from peroxidative degradation
and exhibits glutathione peroxidase activity an phosphatidylcholine.
Biochim. Biophys. Acta 710 (1982) 197-211
18 Thomas, J. P., M. Maiorino, F. Ursini, A. W. Girotti:
Protective Action of Phospholipid Hydroperoxide Glutathione
Peroxidase against Membrane-demaging Lipid Peroxidation.
J. Biol. Chem. 265 (1990) 454-461
'9 Weitzel, F., F. Ursini, A. Wendel: Phospholipid hydroperoxide
glutathione peroxidase in various mouse organs during selenium
deficiency and repletion. Biochim. Biophys. Acta 1036 (1990)
88-94
2° van Dael, P., H. Deelstra: Selenium. In: Flair Concerted
Action No 10 Status Papers Internat. J. Vit. Nutr. Res.
63 (1993) 312-316
21 Garland, M., M. G. Stampfer, W. C. Willet, D. S. Hunter:
In: Frei, B. (ed.): In nätural antioxidants in human
health and disease (1988)263-286
22 Haas, H. J.: Selenversorgung: ausreichend? 10. Jahrestagung
der Gesellschaft für Mineralstoffe und Spurenelemente
e.V., Jena (1994) 146-163
23 Oster, 0., W. Prellwitz: The daily dietary selenium intake
of West German Adults. Biol. Trace Eiern. Res. 20 (1989)
1-14
24 Oster, 0.: Zum Selenstatus in der Bundesrepublik, Universitätsverlag
Jena,1992
25 Empfehlungen für die Nährstoffzufuhr. Deutsche
Gesellschaft für Ernährung. 5. Überarbeitung.
Umschau Verlag, Frankfurt 1991
26 Recommended Dietary Allowances. 10 th Edition. National
Research Council, USA 1989. National Academy Press, Washington
D.L. 1989
27 Gibson, R. S.: Content and bioavailability of Tace elements
in vegetarian diets. Am. J. Clin. Nutr. 59 (1994) 1223 S-1232
S
28 Keshan Disease Research Group: Oberservations an effect
of sodium selenite, in prevention of Keshan disease. Chin.
Med. J. 92 (1979) 471-476
29 Stockhausen, H. B. von: Selenium in total parenteral
nutrition. Biol. Trace elem. Res. 15 (1988)147-155
30 Lochitch, G., G. P. Taylor, C. T. K. Wong, A. G. F. Davison,
P. J. Dixon, D. Ridell, B. Massing: Cardiomyopathy associated
with nonendemic selenium deficiency in a caucasion adolescent.
Am. J. Clin. Nutr. 52 (1990) 572-576
31 World Health Organization, Geneva: Environmental Health
Criteria 58. Selenium (1987) 89-90
32 Whanger, P. D.: Some comparative aspects of selenite
and selenomethionine metabolism. J. Am. Coll. Toxicol. 5
(1986) 101-110
33 Burk, R. F., K. Hill: Regulation of selenoproteins. Arm.
Rev. Nutr. 13 (1993) 65-81
34 Beilstein, M. A., P. D. Whanger: Selenium metabolism
and glutathione peroxidase activity in cultured human lymphoblasts.
Effects of transsulfuration defects and pyridoxal phosphate.
Biol. Trace Elem. Res. 35 (1992) 105-118
35 Böck, A., K. Forchhammer, J. Heider, Ch. Baron:
Selenprotein synthesis: an expansion of the genetic code.
TIBS 16 (1991) 463-467
36 Berry, M. J., L. Banu, J. W. Hamey; P. R. Larsen: Functional
characterization of the eukaryotic SECIS elements whith
direct selenocysteine insertion at UGA codons. EMBO J. 12
(1993) 3315-3322
37 Salonen, J. T.: Relationship of serum selenium and antioxidants
to plasma lipoproteins, platelet aggregability and prevalent
ischaemic heart disease in Eastern Finnish men. Atherosclerosis
70 (1988) 155-160
38 Virtamo, J. et al.: Serum selenium and the risk of coronary
heart disease and stroke. Amer. J. Epidemiol.122 (1985)
276-282
39 Korpela, H. et al.: Effect of selenium supplementation
after acute myocardial infarction. Res. Commun. Chem. Pathol.
Pharmacol. 65 (1989) 249-252
4° Van Rij, A., J. McKenzie, C. Thomson, M. Robinson:
Selenium supplementation in total parenteral nutrition.
JPEN 5 (1981) 120-124
41 Vinton, N., K. Dahistrom, C. Strobel, M. Ament: Macrocytosis
and pseudoalbinism: manifestations of selenium deficiency.
J. Pediatr.111 (1987)711-717
42 Johnson, R., S. Baker, J. Fallon, E. Maynard, J. Ruskin,
Z. Wen, K. Ge. H. Cohen: An accidental case of cardiomyopathy
and selenium deficiency. N. Engl. J. Med. 304 (1981) 1210-1212
43 Shenkin, A.: Adult micronutrient requirements. In: Payne,
J., G. Grimble, D. Silk (eds.): Artiticial nutrition support
in clinical practice. Edward Arnolds Publishers, London
(1994) 151-166
44 Roy, M., L. Kiremidjian-Schumacher, H. Wishe, M. Cohen,
G. Stotzky: Supplementation with selenium and human immune
cell functions. 1. Effect an lymphocyte proliferation and
interleukin 2 receptor expression. Biol. Tr. Eiern. Res.
41 (1994) 103114
45 Schrauzer, G., J. Sacher: Selenium in the maintenance
and therapy of HIV-infected patients. Chem. Biol. Interact.
91 (1994) 199-205
46 Hawker, F., P. Stewart, P. Snitch: Effects of acute illness
an selenium homeostasis. Crit. Care Med. 18 (1990) 442-446
47 Millili, J., P. Marino: Improved clinical outcome in
adult respiratory distress syndrome (ARDS) treated with
antioxidants. Free Rad. Biol. Med. 15 (1993) 512
48 Richard, M., V. Ducros, M. J.-A. Foret, C. Coudray, M.
Fusselier, A. Favier: Reversal of selenium and zinc deficiencies
in chronic hemodialysis patients by intravenous sodium selenite
and zinc gluconate supplementation - Time-course of glutathione
peroxidase repletion and lipid peroxidation decrease. Biol.
Tr. Eiern. Res. 39 (1993) 149-159
49 Berger, M., C. Cavadini, H. C. Dirren, R. Chiolero: Copper,
selenium and zinc status and balances after major trauma.
Clin. Nutrition 13 (1995) 19
so Berger, M., C. Cavadini, A. Bart, A. Blondel, I. Bartholdi,
A. Vandervale, S. Krupp, R. Chiolero, J. Freeman, H. Dirren:
Selenium losses in 10 burned patient. Clin. Nutr. 11 (1992)
75-82
51 Berger, M., C. Cavadini, R. Chiolero, S. Guinchard, S.
Krupp, H. Dirren: Influence of large intakes of trace elements
an recovery after major bruns. Nutrition 10 (1994) 327-334
52 Yang, G. Q, S. A. Yin, R. H. Zhou. L. Z. Gu. B. W. Yan,
Y. Q Liu, Y. G. Liu: Studies of safe maximal dietary Se-intake
in a seleniferous area in China. Part 11. Relation between
Se-intake and the manifestation of clinical signs and certain
biochemical alterations in blood and urine. J. Trace Elem.
Electrolytes Health Dis. 3 (1989)123-130
53 Clark, L. C., G. F. Combs et al.: Effects of selenium
supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma
of the skin. JAMA 276 (1996) 1957-1963
54 Yang, G., R. Zhou: Further observations an the human
maximum safe dietary selenium intake in a seleniferous area
of China. J. Trace Eiern. Electrolytes Health Dis. 8 (1994)
159-165
55 Contempre, B., J. E. Dumont, N. Bebe. C. H. Thilly, A.
T. Diplock, J. Vanderpas: Effect of selenium supplementation
in hypothyroid subjects an an iodine and selenium deficient
area; the possible danger of indiscriminate supplementation
of iodine-deficient subject with selenium. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 73 (1991) 213-215
56 Contempre, B., J. Vanderpas, J. E. Dumont: Cretinism,
thyroid hormones and selenium. Mol. Cell. Endocrinol. 81
(1991) C 193C 195
5' Vanderpas, J. B., B. Contempre, N. L. Duale, H. Deckx,
N. Bebe, A. 0. Longombe, C. H. Thilly, A. T. Diplock, J.
E. Dumont: Selenium deficiency mitigates hypothyroxinemia
in iodine-deficient sub-jects. Am. J. Clin. Nutr. 57 (1993)
271 S-275 S
58 Contempre, B., J.-F. Denef,. J. E. Dumont, M.-C. Many:
Selenium deficiency aggravates the necrotizing effect of
a high iodine dose in iodine deficient rats. Endocrinology
132 (1993) 1866-1868 59 Roti, E., R. Minelli, E. Gardini,
L. Bianconi, A. Ronchi, A. Gatti, C. Minoia: Selenium administration
does not cause thyroid insufficiency in subjects with mild
iodine deficiency and sufficient selenium intake. J. Endocrinol.
Invest.16 (1993) 481 -484
60 Oster, 0., B. Schlinke, U. Marks: Der Selenstatus von
Vegetariern und Nichtvegetariern in der Bundesrepublik Deutschland.
Zeitschrift für Ernährungswissenschaft 34 (1995)
62
61 Oster, 0.: Selen - ein essentielles Spurenelement. Die
Situation der Selenversorgung in der Bundesrepublik. Med.
Welt 47 (1996) 18 -22
62 Adham, 1. M., D. Tessmann, K. Sollman: Cloning, expression,
and chromasomal localization of the rat mitochondrial capsole
selenoprotein gene (MCS): the reading frame does not contain
potential UGA selenocysteine codons. DNA Cell Biol. 15 (1996)
159-166
Prof. Dr. med. H. K. Biesalski
Universität Hohenheim
Institut für Biologische Chemie
und Ernährungswissenschaft
Fruwirthstr.12
70599 Stuttgart
