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Die Inhaltsübersicht - Wie gefährlich sind Pestizidrückstände in Obst und Gemüse wirklich? - Obst und Gemüse - das wahre Functional Food - Vitamin-A-Stoffwechsel und Netzhautdegenerationen - Zur pränataltoxischen Wirkung hoher Vitamin-A-Zufuhren - Vitamin-A - Neue Erkenntnisse, Nutzen und Risiken

Wie gefährlich sind Pestizidrückstände in Obst und Gemüse wirklich?
natur&kosmos geht den Warnungen und Abwiegelungen der Ernährungswissenschaftler nach

München - 24.02.2004 - Paprika, Salat, Erdbeeren und Äpfel - sie alle gehören auf den Speiseplan, weil sie den Körper mit wichtigen Nährstoffen versorgen. Doch Vorsicht, viele Früchte und Gemüsesorten sind mit Pestizidrückständen belastet, wenn auch meistens unterhalb
der Grenzwerte. 80 Prozent des konventionell erzeugten Obstes und Gemüses weisen nach einer Studie des Chemischen- und Veterinär-Untersuchungsamtes Stuttgart Rückstände von
Pflanzenschutzmitteln auf.

Vor allem Erdbeeren, Paprika und Trauben, aber auch Tomaten und Salat fallen immer wieder negativ auf, besonders wenn sie aus Südeuropa kommen.

Die Zeitschrift natur&kosmos geht der Frage nach, wie gefährlich die Giftrückstände wirklich für die Gesundheit sind. Denn genau darüber streiten Mediziner und Ernährungswissenschaftler. Der
Toxikologe Hans Rudolf Glatt etwa hält die Pestizidbelastungen, selbst wenn sie die Grenzwerte überschreiten, für irrelevant.

Manfred Krauttner, Chemiexperte bei Greenpeace, gibt zwar zu, dass gesundheitliche Beeinträchtigungen durch Lebensmittelrückstände selten direkt nachweisbar sind. Gleichwohl warnt er vor allem vor sogenannten Pestizid-Cocktails, die hauptsächlich auf Tomaten,
Erdbeeren, Paprika und Trauben gefunden worden sind. Teilweise waren es bis zu 16 unterschiedlicher Chemikalien.

"Die hormonähnlichen Wechselwirkungen solcher Substanzen sind uns noch nicht bekannt", sagt auch die Biochemikerin Irene Witte von der Universität Oldenburg. Deshalb sei Vorsicht geboten.

Der Verbraucher kann sich schützen. Konsumenten sollten immer saisonales Obst und Gemüse kaufen, also keine Erdbeeren im Februar und keinen Spargel im Dezember. Vor allem Familien mit Kindern raten Experten auf Bioware umzusteigen. Denn die ist nicht oder kaum mit Giftrückständen belastet. Und nach wie vor gilt: Ziehen Sie heimische Produkte vor.

Originaltext: natur&kosmos

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Obst und Gemüse - das wahre Functional Food
Fruchtbranche erwartet steigenden Obst- und Gemüsekonsum aufgrund wissenschaftlicher Studie

10.02.2004 - Gesundheitliche Aspekte der Ernährung finden seit einigen Jahren angesichts der Zunahme ernährungsabhängiger Erkrankungen bei vielen Verbrauchern eine stärkere Beachtung. Bislang profitieren von diesem Trend besonders die funktionellen Lebensmittel, die zusätzlich zu
ihrem Nährwert einen besonderen gesundheitlichen Nutzen aufweisen sollen. Nach wie vor zu gering ist hingegen der Verzehr von Obst und Gemüse, die erwiesenermaßen eine Fülle funktionell wirksamer Inhaltsstoffe enthalten.

Nur gemeinsame Anstrengungen und die Berücksichtung aktueller Konsum- und Verzehrsgewohn-heiten können dazu führen, dass Obst und Gemüse tatsächlich zu Garanten für mehr Gesundheit werden, so die einhellige Meinung der Teilnehmer eines Pressegespräches des 5 am Tag
e.V. am 6. Februar in Berlin, an dem unter anderen Dr. Klaus Theo Schröder, Staatssekretär im Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung sowie Professor Dr. Gerhard Rechkemmer vom Wissenschaftszentrum Weihenstephan der TU München teilnahmen.

Bis zu einem Drittel der Gesamtkosten des Gesundheitswesens werden bereits heute durch ernährungsmitbedingte Erkrankungen wie Bluthochdruck, Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes Typ II sowie bestimmte Krebserkrankungen verursacht - bei steigender Tendenz. Angesichts dieses Trends schlägt inzwischen auch die World Health Organisation (WHO) Alarm und engagiert sich für eine bessere globale Versorgung mit Obst und Gemüse, um den Anstieg dieser chronischen Erkrankungen zu stoppen. Auch auf nationaler Ebene ist das Thema Primärprä- vention auf der politischen Agenda weit nach oben gerückt. "So hat die Bundesgesundheitsmini-sterin Ulla Schmidt bereits vor mehr als zwei Jahren die Schirmherrschaft für die Gesundheits-kampagne 5 am Tag übernommen, die sich für einen höheren Verzehr von Obst und Gemüse stark macht", so Staatssekretär Dr. Klaus Theo Schröder vom Bundesministerium für Gesundheit und Soziale Sicherung und weiter: "Dabei haben wir nicht nur die möglichen Kosteneinsparungen für das Gesundheitswesen im Blick. Jedem muss klar sein, dass Gesundheit und Vitalität entscheidend zu hoher Lebensqualität bis ins Alter beitragen."

5 am Tag - mehr Gesundheit für jedermann?

Die 5 am Tag-Kampagne, die von Gesundheitsorganisationen und Wirtschaftspartnern getragen wird, hat sich das Ziel gesetzt, die Verbraucher zum Verzehr von 5 Portionen Obst und Gemüse täglich zu motivieren. Das entspricht einer Menge von ca. 600 bis 800 Gramm, wobei neben Frischware auch Säfte sowie verarbeitetes Obst und Gemüse zum Tragen kommen. "Obst und Gemüse haben einen hohen Gehalt an bioaktiven Inhaltsstoffen und damit - das belegen zahlreiche Studien - positive gesundheitliche Wirkungen", so Professor Dr. Gerhard Rechkemmer vom Wissenschaftszentrum Weihenstephan der TU München.

Functional Food auf dem Vormarsch

Gerade gesundheitsbewusste Verbraucher greifen inzwischen jedoch immer häufiger zu funktionellen Lebensmitteln, dem sogenannten Functional Food, wie zum Beispiel Energiedrinks, ACE-Getränken, probiotischen Joghurts oder mit essentiellen Omega-3-Fettsäuren angereicherten Eiern. Diese Lebensmittel dienen nicht nur der Sättigung und Nährstoffzufuhr, sondern versprechen gleichzeitig einen besonderen gesundheitlichen Nutzen. "Ob jedoch funktionelle
Lebensmittel tatsächlich zu einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit und Gesundheit der Bevölkerung beitragen können, ist bisher nur in einzelnen Fällen wissenschaftlich erwiesen",
führte Rechkemmer in seinem Beitrag weiter aus.

Breitgefächerte Initiativen vonnöten

Die besten wissenschaftlichen Hinweise auf funktionelle Wirkungen bestehen bisher für Obst und Gemüse. Um dieses Wissen und praktikable Ernährungsempfehlungen an den Verbraucher zu bringen, nutzen der 5 am Tag e.V. und seine Mitglieder eine ganze Klaviatur an Maßnahmen. So unterstützt die CMA Centrale Marketing-Gesellschaft der deutschen Agrarwirtschaft mbH die Kampagne, indem sie die Ernährungsempfehlung in ihre Informationsarbeit einbindet. "Darüber
hinaus hat 5 am Tag auch einen Nutzen für die beteiligten Gruppen innerhalb der Produktions- und Vertriebskette von Obst und Gemüse, denn ein steigender Obst- und Gemüseverzehr kommt auch direkt der deutschen und europäischen Obst- und Gemüseproduktion - sprich: den
Landwirten - zugute", erläuterte Dr. Falk Welzel von der CMA Centrale Marketing-Gesellschaft der deutschen Agrarwirtschaft mbH.

Auch Helge Franceschetti von der Initiative für gesunde undsichere Ernährung e.V., einer Vereinigung deutscher Fruchtimport- undGroßhandelshäuser betonte, dass eine vergrößerte Produktionsmenge vonObst und Gemüse Lebensbasis und Lebensunterhalt für Erzeuger und
Handel weltweit seien. Das Gründungsmitglied der 5 am Tag-Kampagne weiter: "Darüber hinaus engagieren wir uns, dem Verbraucher frische, vitamin- und nährstoffreiche Produkte anzubieten. Unsere Qualitätskontrollen beinhalten außerdem, dass mittels systematischerlebensmittel- chemischer Laboruntersuchungen der Einfluss der Chemie auf Obst und Gemüse während des Aufwuchses und nach der Ernte im Rahmen der gesetzlich vorgeschriebenen Anforderungen bleibt."

Seite an Seite: frische und verarbeitete Produkte

Neben Frischware leistet auch verarbeitetes Obst und Gemüse einen wichtigen Beitrag zu einer gesunden Ernährung nach der 5 am Tag-Empfehlung - sei es aus der Tiefkühltheke oder aus
Lebensmitteldosen. "Gerade bei Produkten aus der Dose können die Verluste an Inhaltsstoffen, speziell Vitaminen, durch die heutigen modernen Technologien in Grenzen gehalten werden. Wichtig ist vor allem, dass die Rohware in sehr frischem Zustand verarbeitet wird,
der Ausgangsvitamingehalt also hoch ist", so die Leiterin des Instituts für Lebensmittelqualität in Willich, Dr. Katja Zink, die beim Pressegespräch die Vereinigung von Herstellern von
Lebensmitteln und Verpackungen "Die Dosenköche" vertrat. Die staatlich geprüfte Lebensmittelchemikerin und Sachverständige für Lebensmittelchemie präsentierte eine neue vergleichende Untersuchung mit Gemüse, die zeigt, dass im Haushalt verzehrsfertig zubereitete
Produkte sich in ihren Vitamingehalten nicht wesentlich von in der Lebensmitteldose pasteurisierten oder sterilisierten Produkten unterscheiden.

Nur vielfältige Angebote überzeugen den Verbraucher

Damit sich die Empfehlungen der 5 am Tag Kampagne beim Verbraucher nicht nur im Kopf, sondern auch im Konsum- und Verzehrverhalten niederschlagen, sind appetitmachende Angebote im Handel von besonderer Bedeutung. "Wenn wir dem Bundesbürger gesundes Obst und
Gemüse schmackhafter machen wollen, dann reicht es nicht, die gängigsten Artikel einfach zu Billigpreisen ins Regal zu legen", sagte Gisela Schmitt, Mitglied des Rewe-Vorstands. Vielmehr müsse der Handel eine große Sortimentsbreite und -tiefe, eine echte Auswahl aus heimischen Produkten und Exoten aus aller Welt, aus Öko-Produkten und frisch gefertigten Convenience-Artikeln bieten, ergänzt durch Informationen zu Herkunft und Qualität der Ware und
eine kompetente Beratung. "Eine solche Gesamtleistung, wie sie bei unseren Supermärkten (Rewe, HL, miniMAL, toom) Konzept ist, kann und will ein Discounter, der mit einem schmalen Sortiment allein über den Preis verkauft, schon systembedingt nicht bieten", so Schmitt
weiter. Deshalb engagiere sich die Rewe-Gruppe als einer der führenden Lebensmittelhändler in Deutschland und Europa mit ihren Supermärkten und Verbrauchermärkten für die Gesundheitskampagne 5 am Tag, zu deren Gründungsmitgliedern das Unternehmen gehört.

Originaltext: 5 am Tag e.V.

Weitere Informationen zu 5 am Tag finden Sie unter www.5amtag.de

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Durch Kooperation mit dem Ernährungs-Experten Prof. Dr. med. Hans Konrad Biesalski

Professor am Institut für Biochemie und Ernährung der Universität Hohenheim

Leitende Funktionen bei der Deutschen Akademie für Ernährung und
   der Gesellschaft für Vitaminforschung

Wissenschaftlicher Berater der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin,
   des European Journal of Nutrition und der Zeitschrift Aktuelle Ernährungsmedizin

erhalten Sie hier umfassende Informationen zum Thema Ernährung bei Krebs

Literatur von Prof. Dr. med. Biesalski erhalten Sie im Handicap Network Store

Veröffentlichung mit freundlicher Genehmigung von
Dr. M.Seeliger - Universitäts-Augenklinik, Abteilung für Pathophysiologie des Sehens
und Neuroophtalmologie Tübingen und
von Prof. Dr. med. Biesalksi

Leitthema Makula-Netzhaut-Degenerationen

Vitamin-A-Stoffwechsel und Netzhautdegenerationen

Begriffsdefinitionen

Vitamin A und seine Derivate werden chemisch als Retinoide klassifiziert (IUPAC). Da allerdings geringe chemische Strukturdifferenzen bedeutende biologische Funktionsunterschiede bedingen können, wurde eine biologischfunktionelle Klassifikation vorgeschlagen [1], die im folgenden verwendet werden soll.

Vitamin A in diesem Sinne sind das Retinol und die durch eine Veresterung mit Fettsäuren entstehenden Retinylester. Das wichtigste natürliche Retinoid ist die Retinsäure, die beim Abbau von Retinol entsteht. Definitionsgemäß hat sie viele, aber nicht alle Vitamin-A-Wirkungen und kann aufgrund der Irreversibilität des Abbaus nicht wieder in Vitamin A überführt werden.

Karotinoide sind Isoprenoid-Verbindungen und reich an Doppelbindungen. Sie haben zwar keine direkten Vitamin A-Wirkungen, können aber meistens durch Spaltung in Vitamin A überführt werden (Provitamin-A-Aktivität). Die Zahl der Doppelbindungen korreliert mit der antioxidativen Wirkung dieser Substanzen.

Vorkommen in der Nahrung

Vitamin A kann dem Körper über die Ernährung in verschiedenen Formen zugeführt werden. Retinol wird in der Regel als Fettsäureester (Retinylester) aus tierischer Nahrung aufgenommen, während Karotinoide überwiegend in pflanzlicher Nahrung enthalten sind. Bei normaler Mischkost wird der Bedarf überwiegend, jedoch mindestens zur Hälfte Über Retinylester gedeckt, sodass bei dauernder rein pflanzlicher Ernährung die Gefahr einer Unterversorgung besteht. Besonders viel Vitamin A enthalten Leber und Leberprodukte (Rinder- und Schweineleber, Lebertran), gefolgt von Butter und Milchprodukten. Karotinoide sind in vielen Gemüse- und Obstsorten enthalten, wobei Gesamtgehalt und Substanzspektrum stark variieren. Besonders viel Beta-Karotin findet sich in Möhren, Spinat und rotem Paprika.

Aufnahme im Darm

Das Wissen über die Aufnahme von Vitamin A und Karotinoiden im Darm ist bei weitem noch nicht vollständig, da es sehr viele unterschiedliche Einflussparameter gibt. Bekannte Faktoren, die die Aufnahme aus dem Intestinallumen beeinflussen, sind u. a. die LebensmittelMatrix (vergleichbar mit der Galenik von Medikamenten), die gleichzeitige Präsenz fettiger Substanzen sowie die Aktivität bestimmter Enzyme wie der Pankreas-Lipase. Von den Mukosazellen aufgenommen werden können Retinol, welches aus der Spaltung der Retinylester und eines Teils der Karotinoide entsteht, sowie ein Teil der (fettlöslichen) Karotinoide direkt. In der Zelle wird, abhängig von der Versorgungslage des Organismus und anderen Faktoren, ein weiterer Teil der Karotinoide durch Dioxygenasen in Retinol umgewandelt (Konversion). Dieses und das aufgenommene Retinol wird schließlich wieder in Retinylester umgewandelt, die in den Chylomikronen über die Lymphe, zusammen mit den restlichen Karotinoiden, in die Blutbahn gelangen. Für Karotinoide wurden Konversionsfaktoren festgelegt, die deren Pro-Vitamin-A-Aktivität beschreiben. Beispielsweise beträgt der Faktor für Beta-Karotin 1:12, d.h. unternormalen Bedingungen werden 12 mg zugeführtes Beta-Karotin in 1 mg Retinol umgewandelt.

Verteilung im Körper

In den peripheren Geweben werden die zirkulierenden Chylomikronen dann zu Chylomikronen-Remnants abgebaut. Dabei kann Vitamin A entweder in den Remnants verbleiben oder durch Freisetzung von Retinol aus Retinylester durch die gewebeständige Lipoprote in Lipase in das Gewebe aufgenommen werden. Die Bedeutung dieses Stoff-Wechselweges ist noch Gegenstand laufender Forschungsarbeiten; im Extremfall kann jedoch vermutlich die gesamte Vitamin-A-Versorgung des Organismus darüber gewährleistet werden [2, 3]. Der nach geltender Lehrmeinung vorherrschende Stoffwechselweg beruht auf der Aufnahme des verbliebenen Vitamin A in die Leber im Zuge des Abbaus der Chylomikronen-Remnants. Die Leber speichert einen Großteil (ca. die Hälfte bis drei Viertel) der körpereigenen Vitamin-A-Reserven, von denen sich etwa 90% als Retinylester in den perisinusoidalen Stellatumzellen befinden (Langzeitspeicher). Die Abgabe von Vitamin A ins Blut wird von den Hepatozyten bewerkstelligt, die die restlichen 10% als Kurzzeitspeicher enthalten. Dazu bedarf es der Bildung eines Komplexes aus jeweils einem Molekül Retinol und Retinol-bindendem Protein (RBP), dem sogenannten holo-RBP, mit einem Molekül Transthyretin (TTR).

Der Retinolspiegel im Plasma wird homöostatisch sehr genau kontrolliert, sodass es bei normal gefüllten Speichern selbst nach monatelangem Mangel oder chronischer Überdosierung nicht zu Veränderungen kommt (Abb. 1). Bei sehr kurzfristigem, hohem peripheren Bedarf (z. B. bei Infektionen) oder bereits entleerten Speichern kann es dagegen zu einem Absinken des Blutspiegels kommen, während dieser bei akuten Intoxikationen ansteigen kann.

Karotinoide können, analog zu Vitamin A, im Rahmen des Chylomikronen-Abbaus von den Zielgeweben aufgenommen werden und dort ihre spezifische Wirkung entfalten. Sie können aber auch mit den Remnants zur Leber, gelangen. Dort werden sie entweder in Retinol umgewandelt oder, wie z. B. das Beta-Karotin, mit den Lipoproteinen (überwiegend LDL) wieder ausgeschleust und im peripheren Fettgewebe gespeichert.

Retinale Vitamin-A-Versorgung

Neben den wichtigen Funktionen für den Vorderabschnitt des Auges spielt Vitamin A vor allem für Integrität und Funktion der Netzhaut eine wesentliche Rolle. Auf die Bedeutung der Karotinoide wird an anderer Stelle detailliert eingegangen.

Die Versorgung der Netzhaut mit Vitamin A erfolgt nach aktuellem Wissensstand ausschließlich über das retinale Pigmentepithel (RPE). Sowohl zum Schutz von freiem Retinol als auch zur Überbrückung von Membranen steht dazu, wie in vielen anderen Körperzellen auch, ein Satz von zellulären Transport- und Bindeproteinen zur Verfügung. Zunächst muss der Komplex aus Retinol, RBP und TTR aus dem Gefäßsystem aufgenommen werden. Trotz intensiver Forschungsarbeit ist es weiterhin unklar, ob dies durch einen spezifischen Rezeptor vermittelt wird oder nicht. Das aufgenommene Retinol wird jedenfalls sofort an ein zelluläres Retinol-Bindeprotein (CRBP) gebunden. An dieser Stelle findet eine Vereinigung mit dem ebenfalls CRBP-gebundenen Retinol aus dem Rhodopsin-Regenerationskreislauf statt. Eine Isomerase wandelt das all-trans-Retinol in tt-cis-Retinol um, welches anschließend, an ein zelluläres Retinal-Bindeprotein (CRALBP) gebunden, in ii-cis-Retinal umgebaut wird. Dieses ist der aktive Bestandteil des Rhodopsins und wird durch die Interphotorezeptor-Matrix zu den Photorezeptoren transportiert. Dort verbindet sich das u-cis-Retinal mit Opsin zu Rhodopsin, welches in den Außensegmenten für den Anstoß der Phototransduktionskaskade bei Belichtung benötigt wird.

Mehrere dieser Prozesse sind noch nicht geklärt, insbesondere was die Funktion und Interaktion der involvierten Proteine betrifft. So wurde zum Beispiel bei Patienten mit Leberseher Congenitaler Amaurose (LCA) ein Defekt von RPE65 nachgewiesen, der einen Ausfall der Isomerase verursacht, obwohl RPE65 selbst nicht die Isomerase ist. Wie RPE65 und Isomerase interagieren, ist bisher noch unklar. Ebenso unklar ist die genaue Funktion des Interphotorezeptor Retinol-Bindeproteins (IRBP), das zunächst als Shuttle für den Transport vom RPE zu den Photorezeptoren und zurück betrachtet wurde, nun aber mehr als passiver Puffer für freies Retinol gesehen wird.

Retinolstoffwechsel und Netzhautdegenerationen

Degenerationen der Netzhaut können vielfältige Ursachen haben. Man kann sie grob unterteilen in erbliche Netzhauterkrankungen (Beispiel: Retinitis Pigmentosa-Gruppe), Netzhauterkrankungen mit gesicherter oder wahrscheinlicher erblicher Komponente (Beispiel: AMD), und erworbene Netzhauterkrankungen (Beispiel: ChloroquinRetinopathie). Informationen, die Ernährung und Retinolstoffwechsel betreffen, gibt es - mit Ausnahme der AMD, die an anderer Stelle behandelt wird -praktisch nur bei den erblichen Netzhauterkrankungen.

Ausfall der systemischen Vitamin-A-Versorgung

Ein Ausfall der systemischen Vitamin-A-Versorgung ist meist nutritiv bedingt. Wegen der großen Speicherkapazität der Leber ist es normalerweise schwierig, diesen Zustand zu erreichen, weshalb solche Fälle außerhalb der Entwicklungsländer selten auftreten. Der dadurch bedingte Vitamin-A-Mangel betrifft, insbesondere wegen der Auswirkung auf die Proliferation von Epithelien, viele Organsysteme (z. B. Haut, Lunge). Der Symptomenkomplex am Auge wird als Xerophthalmie bezeichnet [4]. Er umfasst als Hauptmerkmale Veränderungen der Bindehaut und Kornea (Xerose, Bitot'sche Flecken), Nachtblindheit durch Rhodopsinmangel der Stäbchen, sowie typische kleinfleckige RPE-Atrophie („Fundus xerophthalmicus“, Abb. 3a, c; [5]). Nach Vitamin-A-Supplementierung bildet sich der Phänotyp auch in fortgeschrittenen Stadien noch weitgehend zurück (Abb. 3c; [6]).

Eine erbliche Form von systemischem Retinolmangel aufgrund eines Defekts im Gen für den Serum-Trans porter (RBP4, OMIM 180 250) konnte kürzlich beschrieben werden [2]. Bei den betroffenen Patienten war das Plasma-Retinol auf weniger als 0,2 pmol/L erniedrigt (Normbereich 0,7-1,5 pmol/L). Interessanterweise beschränken sich die Symptome in diesem Fall fast ausschließlich auf RPE und Netzhaut. Das Fundusbild ist mit dem bei nutritivem Mangel identisch (vgl. Abb. 3a, c und b, d). Wie bei einem schweren nutritiven Mangel ist auch die Dunkeladaptationsschwelle im Sinne einer totalen Nachtblindheit erhöht, elektroretinographisch waren keine Stäbchen, aber noch mäßig bis gut erhaltene Zapfenantworten messbar, und es kam zu einem zunächst milden Visusabfall auf 0,8-0,5 (der weitere Verlauf ist noch nicht bekannt, da es sich um eine Erstbeschreibung handelt).

Dies zeigt, dass der direkte, von der Leber unabhängige Stoffwechselweg (Aufnahme von Retinylestern in die Gewebe bei Abbau der Chylomikronen, s.o.) in einem solchen Fall mit wenigen Ausnahmen die gesamte Gewebsversorgung übernehmen kann. Die selektive Beeinträchtigung von RPE und Netzhaut - aber nicht des Vorderabschnitts - spricht dagegen für eine obligat rezeptorvermittelte Aufnahme von holo-RBP durch das RPE.

Proteinausfall im RPE

Der Ausfall von Proteinen im RPE kann sehr unterschiedliche Auswirkungen haben. Mutationen in RLBP1, dem Gen für CRALB (cellular retinaldehyde-binding protein), führen zu einem Retinitis Pigmentosa (RP)-ähnlichen Krankheitsbild [10]. Ein Defekt im Gen für RPE65 bewirkt auf noch unklare Weise einen Funktionsverlust der Retinol-Isomerase, was den Regenerationszyklus für Rhodopsin blockiert [11]. Dieser Defekt führt zur Leber'schen Congenitalen Amaurose (LCA; [12, 13]). Die Funktion von RGR (RPE-retinal G-protein-coupled receptor), einem im RPE und Müllerzellen exprimierten Protein, ist noch nicht vollständig geklärt. RGR ist homolog zu Rhodopsin, wandelt aber bei Belichtung - umgekehrt wie Rhodopsin - all-trans-Retinal in 1t-cis-Retinal um und trägt daher zur Regeneration von Rhodopsin bei. Mutationen im Gen für RGR können ein RP-ähnliches Krankheitsbild hervorrufen [14]. Der Ausfall der 11-cis-Retinol-Dehydrogenase aufgrund von Mutationen im RDH5-Gen ist dagegen als Ursache des Fundus Albipunctatus identifiziert worden. Bei dieser nicht-progredienten Erkrankung, der die typischen weiß-gelblichen subretinalen Punkte ihren Namen gegeben haben, ist die Dunkeladaptation extrem verlangsamt [15]. Während Normalpersonen die Stäbchen-Endschwelle nach etwa 20-30 Minuten in Dunkelheit erreichen, benötigen die Patienten 2,5-3 Stunden; analoges gilt für die Antworten im Elektroretinogramm (ERG). Obwohl also die physiologischen Schwellen erreicht werden, führt die Verzögerung doch praktisch zu einer Nachtblindheit.

Ausfall von Proteinen in der Interphotorezeptor-Matrix

Wie bereits erwähnt wurde IRBP (Interphotoreceptor retinoid-binding protein) zunächst als Transporter von Vitamin A zwischen RPE und Photorezeptoren gesehen [16]. Dies müsste jedoch im Falle eines Ausfalls zu einer schwerwiegenden Dysfunktion führen. Ein solches Krankheitsbild ist beim Menschen aber bisher nicht gefunden worden. Die Analyse von IRBP knock-out-Mäusen hat im Gegenteil ergeben, dass der Verlust von IRBP nicht zu einer Veränderung der Rhodopsin-Regeneration führt [17]. Unabhängig davon kommt es allerdings zu einer Netzhautdegeneration, sodass man momentan von einer wichtigen Pufferfunktion in der Interphotorezeptor-Matrix ausgeht [18].

Ausfall von Proteinen in den Photorezeptoren

In den Photorezeptoren gibt es eine große Zahl von Proteinen, die an Aufnahme, Umwandlung und Transport von Vitamin A direkt oder indirekt beteiligt sind, und deren Funktionsverlust entsprechend unterschiedliche Auswirkungen hat, von denen hier nur Beispiele genannt werden können.

So führen die meisten Mutationen im Opsin der Stäbchen (üblicherweise Rhodopsinmutationen genannt) oder gar dessen kompletter Verlust zu einer Netzhautdegeneration, die als Retinitis Pigmentosa (RP) bezeichnet wird [19]. Charakteristische Merkmale sind Nachtblindheit von früher Kindheit an, ein zunehmender Verlust des peripheren Gesichtsfeldes der zu „Tunnelsehen“ führt und ein stark vermindertes bis erloschenes Elektroretinogramm (ERG). Befunde am Auge umfassen typischerweise eine Abblassung des Sehnervenkopfes, verengte retinale Gefäße, Ablagerung von Pigmenten in der Retina (sog. Knochenkörperchen) und eine Atrophie des retinalen Pigmentepithels. Mutationen an bestimmten Stellen können aber auch mildere Ausprägungen im Sinne einer CSNB bewirken [20].

Ausfälle von in vielen Geweben vorhandenen Proteinen wie Myosin VIIA, das, im Photorezeptor an Rhodopsin-Transportvorgängen beteiligt ist [21], können zu syndromischen Krankheitsbildern wie dem UsherSyndrom (RP und Innenohrschwerhörigkeit) führen [22].

Auch im Photorezeptor können am Vitamin-A-Transport beteiligte Proteine wie das ABCR (ATP-binding cassette Tansporter) sehr unterschiedliche Phänotypen verursachen: Die meisten Mutationen führen zum Morbus Stargardt, einer der häufigsten erblichen Makulopathien, bei der nur die zentralen Zapfen Funktionsdefizite zeigen, es können aber auch Zapfen-StäbchenDystrophien oder sogar Retinitis Pigmentosa-ähnliche Bilder auftreten [23]. Dabei scheint es auf den Grad der direkten Schädigung der Photorezeptoren [24] und einer indirekten Degeneration durch Akkumulation von A2-E, einem toxischen Vitamin-A-Abbauprodukt, im RPE [25] anzukommen.

Therapeutische Optionen

Die noch unvollständige Aufklärung vieler Transport- und Stoffwechselprozesse auf dem Weg des Vitamin A von der Aufnahme in den Körper bis zum Erreichen der retinalen Zielstrukturen hat bisher gezielte Ansätze zur Prävention oder Therapie von Netzhauterkrankungen erschwert. In den wenigen größeren Studien wurde daher meist die Auswirkung von oral appliziertem Retinol untersucht. Bekanntestes Beispiel ist die Studie von Berson [26], bei der in einem heterogenen Kollektiv von Retinitis Pigmentosa-Patienten eine um 20% geringere Progression der Erkrankung gefunden wurde. Auf dieser Basis empfehlen einige Kliniken RP-Patienten die Einnahme von t5.000 IE Retinol per die, während andere den Effekt für zu gering erachten, um eine solche Therapie zu rechtfertigen (s. hierzu Stellungnahme in [27]). Eine andere Studie von Jacobson hat bei der Sorsby’schen Fundusdystrophie einen stark positiven Effekt von hoch dosiertem Retinol (5.0000 1E/die) gefunden [7], ohne dass der Wirkmechanismus bekannt ist. Hier zeigt sich ein Vorteil der oft monogenen erblichen Netzhauterkrankungen, indem pathophysiologische Prozesse nach Entdeckung der ursächlichen Mutationen oft in entsprechenden Mausmodellen nachvollzogen werden können. Dies wird in der Zukunft sicher zu einem weit besseren Verständnis der Netzhauterkrankungen selbst, aber auch der therapeutischen Möglichkeiten führen. Ein Beispiel dafür ist die genauere Zuordnung des in dem sehr inhomogenen Kollektiv von RP-Patienten in der Berson-Studie gefundenen Effekts zu verschiedenen Klassen von Rhodopsinmutationen [28]. Ein anderes Beispiel zeigt, dass auch der Nutzen und die Nebenwirkungen synthetischer Substanzen, die bestimmte Stoffwechselpfade umgehen, vor dem Einsatz beim Menschen im Modell erprobt werden können [29].

Fazit für die Praxis

Die Frage, inwieweit Netzhautdegenerationen durch Vitamin A bzw. Karotinoide präventiv oder therapeutisch beeinflussbar sind, lässt sich momentan noch nicht abschließend beantworten. Bei einigen wenigen Krankheitsbildern wie der Retinitis Pigmentosa und der Sorsby'schen Fundusdystrophie wurden mit der Supplementation von Retinol ein positiver Effekt erzielt. Es ist davon auszugehen, dass die weiteren Fortschritte bei der Aufklärung sowohl des Vitamin-A-Stoffwechsels als auch der Pathophysiologie der Netzhauterkrankungen bald zu spezifischeren und damit effektiveren Therapieansätzen führen werden.

Zusammenfassung

Vitamin A spielt bei der Pathogene und dem verlauf von Netzhautdegenerationen eine wichtige Rolle. Nach einer kurzen Übersciht über den Weg des Vitamin A von der Aufnahme in den Körper bis zum Erreichen der rentinalen Zielstrukturen werden die wichtigsten Netzhautdegenerationen vorgestellt, die in einem zusammenhang mit dem vitamin-A-Stoffwechsel stehen. Ansätze zur Prävention bzw. Therapie von Netzhauterkrankungen werden unter Berücksichtigunng der vielfach noch unvollständigen Aufklärung grundlegender transport- und Stoffwechselprozesse diskutiert.

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Zur pränataltoxischen Wirkung hoher Vitamin-A-Zufuhren

Hans Konrad Biesalski, Institut für Biologische Chemie und Ernährungswissenschaft, Universität Hohenheim

Vitamin A (Retinol) ist für den Menschen ein essentieller Nährstoff, der eine Reihe vitaler Wirkungen ausübt und einer adäquaten Zufuhr bedarf. Insbesondere erforderlich ist Vitamin A, um den Sehvorgang und normales Wachstum, die Zellstruktur und -funktion, die epitheliale Gewebeintegrität, die Zellproliferation und -differenzierung sowie die Knochenentwicklung und die Fortpflanzung zu gewährleisten. Vitamin-A-Mangel beeinträchtigt alle diese Funktionen und kann während der Schwangerschaft zu fetalen Missbildungen führen. Umgekehrt üben exzessive Zufuhren von Vitamin A toxische Effekte aus, unter die auch teratogene rechnen [1]. Kürzlich sind dazu Ergebnisse einer Studie von Kenneth J. ROTHMAN u. a. publiziert worden [2], die unerwartete Aufmerksamkeit erregt haben und deshalb einer wissenschaftlichen Bewertung bedürfen.

Die Vorgeschichte

Teratogene Effekte hoher Vitamin-A-Dosierungen sind erstmals 1952 von COHLAN [3] bei Untersuchungen an der Ratte beschrieben worden. Nachfolgende pränataltoxische Befunde von Tierexperimenten sind in einer Übersicht von UNDERWOOD aus dem Jahre 1989 [4] dokumentiert. Die teratogen wirkende minimale Vitamin-A-Dosis bewegt sich nach heutigem Kenntnisstand bei verschiedenen Tierarten zwischen 9000 und 165 000 IE/kg Körpermasse. Hinsichtlich der Art und Häufigkeit auftretender Missbildungen gilt der Javaneraffe Macaca fascicularis (M. cynomolgus) als das dem Menschen am ähnlichsten reagierende Tiermodell.

Für den Menschen stammt ein erster Fallbericht über Zusammenhänge zwischen mütterlicher Hypervitaminose A und kindlichen Missbildungen aus dem Jahre 1965 [5]. Im weiteren Verlauf bis 1986 sind 18 Fälle teratogener Vitamin-A-Wirkung erfaßt worden. Die betreffenden Mütter hatten täglich 18000 IE (1 Fall), zumeist indessen mehr als 25 000 IE eingenommen. Den unterschiedlichen Mengen entsprechend, sind die teratogenen Effekte nicht immer von Symptomen einer mütterlichen Hypervitaminose A begleitet gewesen. Bis heute sind weltweit 20 Fälle kongenitaler Missbildungen registriert worden, die auf eine hochdosierte mütterliche Vitamin-A-Versorgung (meist über 25 000 IE/Tag) zurückgeführt werden [7, 8]. Sie alle gehen auf Fallberichte oder retrospektive epidemiologische Untersuchungen zurück.

Kontrollierte randomisierte Doppelblind-Interventionsstudien sind aus ethischen Gründen nicht durchgeführt worden. Die bislang unternommenen epidemiologischen Untersuchungen und Fall-Kontroll-Studien [9, 16] sind aus methodologischer Sicht jedoch nur bedingt schlüssig (unzureichende Zahl mit Vitamin A hochversorgter Frauen, statistisch nicht repräsentative Stichproben, Mangel an zuverlässigen Messungen der Belastung durch Vitamin A, bestehende Vorurteile, dürftige Kontrolle von Komplikationsfaktoren u. a.). Die zum teratogenen Potential von Vitamin A beim Menschen vorliegenden Informationen sind demzufolge begrenzt und nicht überzeugend [8].

Ungeachtet dessen spricht die Mehrzahl der angeführten Studien für eine Abnahme des Risikos schwerer Geburtsfehler, wenn Schwangere moderat dosierte Vitamin-A-Supplemente zu sich nehmen. Dementsprechend haben nach 1986 erschienene Übersichtsarbeiten zur Sicherheit von Vitamin A [7, 17, 18] zu dem Schluss geführt, dassß kein teratogenes Risiko besteht, wenn die Dosierung 10000 IE Vitamin A/Tag nicht überschreitet. Die bundesdeutsche Arzneimittelgesetzgebung hat schon 1989 [19] ähnlich reagiert und auf Verpackungen für Vitamin-A-Präparate Warnhinweise gefordert, dass Frauen mit Kinderwunsch und Schwangere Einnahmen von 10000 IE/Tag nicht überschreiten. Inzwischen ist überdies die Freiverkäuflichkeit von Vitamin-A-Präparaten auf 5000 IE begrenzt worden.

Tab. 1: Gesamt-Vitamin-A-Aufnahme aus Lebensmitteln und Vitaminpräparaten

Tab. 2: Vitamin-A-AUfnahme nur aus Lebensmitteln

Gegen die offiziell für die tägliche Vitamin-A-Zufuhr empfohlenen Mengen gibt es keine Bedenken [17]. Eine jüngste holländische Untersuchung zeigt jedoch, dass diese Menge von der Hälfte der Frauen mit der üblichen Nahrung nicht aufgenommen wird [20].

Kritische Bewertung der Studie „Teratogenicity of high vitamin A intake” von K. J. Rothman et al. [2]

Die RaTHMAN-Studie greift auf Daten aus einer zwischen 1984 und 1987 durchgeführten nicht randomisierten prospektiven Studie zurück, bei der schwangere Frauen ursprünglich nur auf Risikofaktoren für Neuralrohr-Defekte und deren Zusammenhang mit der Folsäureversorgung untersucht werden sollten [12].

Methodik

Das untersuchte Kollektiv bestand anfangs aus über 24000 Frauen, die nach einer Amniozentese oder einer Alpha-Fetoprotein-Untersuchung ausgewählt worden waren.

Nachdem 1811 Frauen von der Studie ausgeschlossen worden waren, da
sie entweder nicht teilnehmen wollten (1068), ihre telefonischen Interviews unvollständig waren (29), sie zum Zeitpunkt der follow-up-Erhebung unbekannt verzogen waren (686), keine Information über das Ergebnis ihrer Schwangerschaft verfügbar war (21), die Retinol-relevanten Angaben zur Kost nicht ausreichend waren (6) oder keine Information über den Konsum von Vitaminsupplementen bestand (1), blieb ein Studienkollektiv von 22 748 Frauen übrig.

Die Datenerhebung erfolgte in telefonischen Interviews durch speziell geschulte Krankenschwestern.

Die Befragungen bezogen sich auf

- die Ernährung, Erkrankungen und die Einnahme von Vitaminpräparaten vor und während des   ersten Trimenons,
- die medizinische/familiäre Anamnese sowie
- umweltbedingte und außergewöhnliche Belastungen.

Der Verlauf der Schwangerschaft und die Gesundheit des Neugeborenen wurde dokumentiert anhand eines Fragebogens, der meist (77 %) vom betreuenden Arzt oder von der Mutter (23 %) ausgefüllt wurde. Er informierte über

- das Auftreten von Geburtsfehlern und
- andere Komplikationen während der Schwangerschaft und Geburt.

Im Rahmen der Datenanalyse wurden die Frauen und die aufgetretenen Missbildungen nach verschiedenen Kriterien klassifiziert:

- Retinol-Aufnahme aus Multivitamin-Präparaten,
- Retinol-Aufnahme aus Vitamin-A-Supplementen,
- Retinol-Aufnahme aus Lebensmitteln, nach der die Angaben zum Nahrungsverzehr auf „Haupt-   Retinol-Lieferanten“ untersucht wurden: Milch, Käse, Margarine, Butter, Eier, Kartoffelbrei   (wegen der enthaltenen Eier und Milch), Geflügel, Geflügelleber, Rindfleisch, Rinderleber,   Wurstwaren, Pizza, Fisch und Frühstücksflocken und
- Art der Missbildungen (bei mehrfachem Auftreten nur einmalige Zuordnung in die höchste Kategorie):

Gruppe A „cranial neural crest“ (CNC)

Schädel-/Gesichtsanomalien, z.B. Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalte, Mikrotie, Mißbildungen der Augen etc.

Defekte des Zentralnervensystems, z.B. Deformierungen des Gehirns, Hydrozephalus etc.

Anomalien der Schilddrüse oder des Thymus

Herzfehler
Gruppe B

Neuralrohr-Defekte, z.B. spine bifida, Anenzephalie etc.
Gruppe C

Defekte des Knochen-/Muskelapparates

Urogenitaldefekte
Gruppe D

Defekte des Gastrointestinal-Traktes

andere Mißbildungen

Tab. 3: Vitamin-A-Aufnahme nur aus Vitaminpräparaten

Ergebnisse

Der Ergebnisteil der Studie präsentiert in der Hauptsache 3 Kontingenztabellen, die das Auftreten unterschiedlicher Defekte in Abhängigkeit von der Vitamin-A-Aufnahme darstellen (Tab. 1-3). Aus der konstanten Zunahme der CNC-Inzidenz in den 4 Kategorien wurde eine lineare Regression ermittelt, die einen Anstieg um 0,066 % pro 1000 IE Vitamin A liefert (Abb. 1). Um die Beeinflussung der Ergebnisse durch andere Variablen auszuschließen, wurden die Tabellen in Bezug auf verschiedene, möglicherweise störende Parameter bereinigt:

- Alter der Mutter,
- Bildungsstand,
- Rasse und
- familiäre Anamnese bezüglich Geburtsfehlern.

Es wurden keine störenden Einflüsse festgestellt.

Zur Kontrolle der Ergebnisse wurde ein nicht näher erklärtes, „multiple logistic model“ erstellt, welches das Auftreten von cranial neutral crest (CNC)-Defekten in Abhängigkeit vom Retinol-Verzehr darstellt und dazu neben den obengenannten Faktoren noch die folgenden berücksichtigt:

- Alkoholkonsum,
- Folsäure-Versorgung,
- Herpes-genitalis-Infektionen,
- mütterlicher Diabetes,
- Fieber > 38,3 °C während des ersten Trimenons sowie
- Einnahme von Hormonpräparaten, Antiepileptika und Retinsäure.

Aus diesem Modell wurde für den Konsum von > 10 000 IE ein gegenüber dem Konsum von < 10 000 IE um den Faktor 4,1 erhöhtes Risiko für CNC-Defekte ermittelt.

Das Fazit der Studie wird im wesentlichen präsentiert anhand eines Diagramms, das nun einen quadratischen Zusammenhang zwischen CNC-Defekten und der Vitamin-A-Aufnahme zeigt (Abb. 2). Anhand dieses Modells glauben die Autoren belegen zu können, dass die Dosis von 10 000 IE Vitamin A pro Tag „an aparent threshold“ darstellt; oberhalb dieses Schwellenwerts steigt das Risiko für CNC-Missbildungen deutlich an.


Die von den Autoren angegebene Steigung
der Regressionsgerade (mittlere Linie) und ihr
95 %-Vertrauensintervall

Tab. 4 Kongenitale Fehlbildungen

Wertung der Ergebnisse

Das in der Studie untersuchte Kollektiv stellt keine repräsentative Stichprobe der nord(ost)amerikanischen Bevölkerung dar. Sie ist vielmehr durch eine vorgeschaltete Negativauswahl gekennzeichnet. In der vorausgegangenen Studie [12] heißt es ausdrücklich: „our study population is ... not statistically representative of the general population, ... and ... the findings can not be generalised to predict public health effect of folic supplementation in a general population.” Sowohl Amniozentesen als auch AFP-Messungen gehören nicht zu den routinemäßigen Schwangerschaftsuntersuchungen, sondern sind bei Risikoschwangerschaften (erhöhtes Alter der Eltern, familiäre genetische Defekte, vorausgegangene Geburt mit geschädigtem Kind) oder einem Verdacht auf neurale Defekte indiziert.

Die den Ergebnissen zugrundeliegenden Berechnungen lassen sich z. T. nur schwer, oft gar nicht nachvollziehen: Der Versuch, die dargestellte lineare Regression zu rekonstruieren, lieferte vollkommen andere Ergebnisse (Abb. 3). Die Steigung der Regressionsgeraden beträgt
0,096 +- 0,016% CNC-Defekte pro 1000 IE Vitamin A, der Bereich des 95 % Vertrauensintervalls: 0,028%-0,164% pro 1000 IE. Ergebnis: Die Steigerung ist nur schwach von Null verschieden (p = 0,0259).

Da in der Arbeit lediglich der Mittelwert der Vitamin-A-Aufnahme in der höchsten Dosierungsgruppe mit 21 675 IE angegeben wird, lässt sich die genaue Verteilung in dieser, für das Ergebnis der gesamten Studie so wichtigen Gruppe nur erahnen (Abb. 4).

Wenn in dieser Dosierungsgruppe, die lediglich durch die untere Grenze von 10000 IE eindeutig definiert ist (in der gesamten Studie ist keine Angabe über die größte tägliche Vitamin-A-Dosis zu finden), der Mittelwert bei 21 675 IE liegt, dann kann das - vor allem, da mit einem erneuten Anstieg der Verteilungshäufigkeit im Bereich > 20 000 IE nicht zu rechnen ist - nur bedeuten, daß in dieser Gruppe eine nicht unwesentliche Anzahl von Fällen mit einer täglichen Vitamin-A-Aufnahme von weit über 30000 IE vertreten ist!

Das gilt auch für die Feststellung der Autoren, dass bei einer mütterlichen Aufnahme von mehr als 10 000 IE/Tag auf 57 Geburten eine Missbildung kommt, die mit der Vitamin-A-Versorgung in Zusammenhang gebracht werden kann.

Um in Abbildung 2 die Abhängigkeit von Prevalance Ratio und Retinolverzehr darzustellen, sind im Falle der Supplemente nur 317 Personen mit täglichen Aufnahmen von über 10 000 IE erfaßt worden. Wie die Aufnahmen dieser 317 Personen über die offen endende Gruppe mit mehr als 10 000 IE/Tag verteilt sind, ist nicht gesagt worden. Es wird eben nur die mittlere Retinolaufnahme der Gruppe
von 21 675 IE/Tag mitgeteilt, nicht jedoch, ob sich die Aufnahmen mehr nach 10 000 IE hin bewegt, oder ob sie eher ein Mehrfaches von 10 000 IE/Tag betragen haben.

Hinzu kommt, dass bei den Kindern dieser 317 Mütter tatsächlich nur 7 (möglicherweise) auf Vitamin A zurückzuführende Missbildungen für den gesamten Bereich stehen. Trotz der geringen Fallzahl wird allerdings über Einzelheiten dazu, z. B. bei welchen aktuellen Dosen die Missbildungen aufgetreten sind oder ob andere Risikofaktoren bestanden, nicht informiert.

Die Interviews über das Ernährungsverhalten (50 verschiedene Lebensmittel, Häufigkeit ihres Verzehrs), den Verbrauch von Vitaminpräparaten (Multivitamin- oder Einzelvitaminsupplemente), andere Medikationen, die Anamnese u. a. wurden alle telephonisch abgewickelt, und zwar Wochen bis Monate nach dem aktuellen Vitamin-A-Konsum, z. T. erst nach Ablauf der Schwangerschaft. Teilweise lag also mehr als ein halbes Jahr zwischen der beschriebenen Zeit und der Datenerhebung.

Ca. 34 der Berichte über den Verlauf und das Ergebnis der Schwangerschaft wurden von den Studienteilnehmerinnen selbst erstellt. Können diese Daten ungeprüft mit den von Medizinern erstellten Berichten vermischt werden?

Die Definition des Begriffs Vitamin A scheint nicht ausreichend geklärt zu sein: Wird evtl. der Begriff Retinol fälschlicherweise synonym für Retinol-Äquivalente verwendet? Wie lässt sich erklären, dass Frühstücksflocken zu den Haupt-Retinol-Lieferanten gerechnet werden? Wurde hier der Gehalt an ß-Carotin mit Retinol verwechselt, oder sind diese Lebensmittel in den USA allesamt mit Retinol angereichert?

Schließlich zeigt ein Vergleich mit den durchschnittlichen Häufigkeiten der verschiedenen Missbildungen nochmals die schon durch die bereits angesprochene Negativauswahl vermutete Verschiebung des Spektrums (Tab. 4).

Während die Gesamtzahl der Missbildungen mit 1,47 % im internationalen Vergleich gering erscheint, liegt die im Studienkollektiv beobachtete Zahl von CNC-Defekten mit 0,53 % dagegen eher in der Mitte des von den internationalen Zahlen aufgespannten Bereichs. (Allerdings muss hier berücksichtigt werden, dass in der Studie Neuralrohr- und andere Defekte nur dann gezählt wurden, wenn sie nicht gemeinsam mit einem Defekt der CNC-Klasse auftraten.)

Abb. 3: Durch GrophPad Prism berechnete Regression (dicke, gestrichelte Linie + 95% Vertrauensintervall) und die von den Autoren angegebene Steigung (dünne Linie)

 

Abb. 4: Verteilung der Gesamt-Vitamin-A-Zufuhr (links) sowie Verteilung der Vitamin-A-Zufuhr aus Supplementen und Multivitamin-Präparaten im untersuchten Kollektiv (rechts)

Insgesamt kann somit festgestellt werden, dass die Ergebnisse der Studie wegen der Ungewißheiten bezüglich der Datenbasis und der unangemessenen biologischen Interpretation statistischer Zahlenwerte von den Autoren überbewertet worden sind. Dies bedeutet aber, dassß die Aussage, bereits ab 10 000 IE Vitamin A bestehe ein teratogenes Risiko, so nicht haltbar ist und eine Revidierung der Sicherheitsgrenzen nicht erforderlich scheint.

Danksagung:

Ich danke Herrn J. Borowi und Herrn Prof. B. Gaßmann für die Unterstützung bei der Erstellung des Manuskriptes.

Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. H. K. Biesalski
Institut für Biologische Chemie und Ernährungswissenschaft
Fruwirthstraße 12
70599 Stuttgart

Ernährungs-Umschau 43 (1996) Heft 2

Vitamin A - Neue Erkenntnisse, Nutzen und Risiken

Von Hans K. Biesalski, Mainz, und Kurt Seelert, Ludwigshafen

Vitamin A als ein essentieller Nahrungsbestandteil hat in den letzten Jahren zunehmendes Interesse in der experimentellen Forschung und klinischen Anwendung gefunden. Dies nicht zuletzt, da das Spektrum der den Vitamin-A-Derivaten zuzusprechenden Funktionen durch neuere Forschungsergebnisse immer größer wurde. Insbesondere die unterschiedlichen Wirkungsweisen der einzelnen Verbindungen auf Transformation, Differenzierung und Proliferation normaler und neoplastisch veränderter Zellen sind sehr komplex. Daraus erklärt sich, weshalb der Vitamin A-Mangel eine so vielfältige Symptomatik aufweist, bei der in Abhängigkeit von der Dauer des Mangels unterschiedliche Organe und Gewebe verschieden stark betroffen sein können. So kann z. B. die Schleimhaut des Respirationsepithels bereits bei einem marginalen Vitamin-A-Defizit betroffen sein, obwohl die typisch klinischen Symptome erst bei länger bestehendem Vitamin-A-Mangel auftreten. Während sich die Diagnose des chronischen Vitamin-A-Mangels aus der klinischen Symptomatik ergibt, kann sich der marginale Mangel der Diagnostik und damit einer adäquaten Therapie entziehen.

Bedeutung der Serumretinolbestimmung zur Diagnose des Vitamin-A-Status

Als diagnostischer Parameter zur Beurteilung des Vitamin-A-Status wird die Bestimmung des im Blut zirkulierenden Retinols (Vitamin A) verwendet. Dieses wird in Verbindung mit seinem Transportprotein RBP (Retinol-bindendes Protein) aus dem Hauptspeicher, der Leber, ausgeschleust, im Blut an TTR (Transthyretin) gebunden und über einen zellulären Rezeptor von der Targetzelle aufgenommen. Die verfügbaren Leberspeicher für Vitamin A können je nach Füllungszustand die Versorgung bei Ausbleiben einer kontinuierlichen Zufuhr aufrecht erhalten. Im allgemeinen geht man zwar davon aus, dass bei einem erwachsenen Menschen diese Speicher für 1 bis 2 Jahre ausreichen; diese Annahme ist jedoch, wie Untersuchungen aus jüngerer Zeit zeigen, nicht mehr zu halten. Insbesondere kann aus einem normalen Vitamin-A-Plasmaspiegel nicht auf die noch verfügbaren Leberspeicher geschlossen werden, da die Retinol-Serumkonzentration homöostatisch bis zur fast vollständigen Entleerung der Leberspeicher reguliert wird. Die Geschwindigkeit der Entleerung der Leberspeicher hängt aber von vielfältigen anderen Faktoren ab, die den Bedarf, die Verfügbarkeit und den Stoffwechsel des Vitamins beeinflussen (Hormone, Spurenelemente, Medikamente u. a.).

Die deutliche Erniedrigung des Serumretinolwertes unter Normalwerte (60 wg/dl bei Männern und 50 wg/dl bei Frauen, 25 wg/dl bei Neugeborenen und Kleinkindern) wird aber erst dann auftreten, wenn die Leberspeicher (Normalwert 20 bis 300 wg/g Leber) bis unter einen kritischen Punkt (unter 10 wg/g Leber) entleert sind (67, 45, 20). Spätestens zu diesem Zeitpunkt sind die auch in den peripheren Vitamin-A-abhängigen Geweben wie Tracheal- und Bronchialschleimhaut, Zunge und Keimdrüsen vorkommenden Vitamin-A-Speicher (44, 6) weitgehend entleert, und damit steht Vitamin A für die strukturelle Integrität dieser Gewebe nicht mehr ausreichend zur Verfügung (8, 77, 37, 38, 57).

Im marginalen Mangel ohne ausgeprägte Absenkung des Serumretinolspiegels können also bereits morphologische und biochemische Veränderungen vor allem im Bereich der Schleimhäute des Respirations- und Gastroinstestinaltraktes eingetreten sein (8, 37, 38). Dann aber kommt bei weiterer Entspeicherung der Leber der Abfall des Retinol-Serumspiegels als Indikator zu spät.

Unterstellt man eine suboptimale Zufuhr an Vitamin A mit der Nahrung, so kann sich also ein marginaler Mangel über längere Zeit einer Diagnostik entziehen.

Ätiologie des Vitamin A-Mangels

1. Ernährungsbedingter Vitamin-A-Mangel.

In Ländern der dritten Welt gehört der ausgeprägte Vitamin-A-Mangel (oft als Folge eines Proteinmangels mit unzureichender RBP-Bildung) zu den häufigsten Mangelerkrankungen überhaupt und wird an seiner klinischen Symptomatik - Bitotsche Flecken, Xerophthalmie - klar erkannt. In Industrienationen ist jedoch diese Form des Vitamin-A-Mangels bei ausreichendem Nahrungsangebot eher selten anzutreffen. Vielmehr finden sich marginale Mangelsituationen, die ohne fassbare klinische Symptomatik leicht übersehen werden. Die Ursachen hierfür sind Fehlernährungen oder aber Erkrankungen, die in unterschiedlicher Weise die Verfügbarkeit des Vitamins einschränken. Nach Untersuchungen des US-Landwirtschaftsministeriums (68, 16, 17) über das Ernährungsverhalten von 21 500 US-Amerikanern konsumieren nur 50% der Probanden 100% der erforderlichen täglichen Vitamin-A-Menge (U.S. Recommanded Daily Allowances = RDA) von 5000 I. E., während bei Frauen (23 bis 34 Jahre) sogar nur 40% die geforderten RDA-Werte erreichten. Eine Zufuhr unter 70% der RDA wird als marginal angesehen (68) und findet sich bei 31% des untersuchten Gesamtkollektivs und bei 41% der Frauen. Obgleich die Speicher des Vitamins in der Leber Schwankungen der Zufuhr weitgehend ausgleichen, kann es jedoch bei unzureichender Zufuhr auch beim Gesunden langfristig zu einem marginalen Mangel kommen und damit zu einer Unterversorgung peripherer Gewebe.

Kommt es zu verschiedenen Erkrankungen, die entweder die Resorption des Vitamins beeinflussen oder aber mit einem erhöhten Verbrauch einhergehen, so wird sich besonders bei geringen Leberspeichern (Kleinkinder, konsumierende Erkrankungen, chronischer Alkoholkonsum) noch rascher ein marginaler Mangel entwickeln können. Dabei kann die wiederholt gemessene Erniedrigung des Retinolserumwertes unter Normalwerte - wegen der homöostatischen Regelung - als Indikator eines marginalen Vitamin-A-Mangel interpretiert werden (20, 45).

2. Erkrankungen, die einen Vitamin-A-Mangel bewirken können.

Hierbei müssen Erkrankungen unterschieden werden, die die Aufnahme des Vitamins behindern, sodass die Zufuhr den Bedarf unterschreitet, und Krankheiten, die einen verstärkten Verbrauch des Vitamins bzw. Störungen des Metabolismus des Vitamins bewirken.

3. Erkrankungen, die die Resorption des Vitamin A behindern.

Bei Maldigestions- und Malabsorptionssyndromen, bei Morbus Crohn wie auch parasitären Darmerkrankungen sind infolge einer eingeschränkten Resorption des Vitamin A erniedrigte Retinol- und RBP-Serumwerte beschrieben (61, 69, 59, 39, 54, 7). Über einen besonderen Fall an Vitamin-A-Mangel durch intestinale Faktoren berichtet Wechsler (71), der eine 15-jährige Patientin beschreibt, die nach einer Operation mit Dünndarm-Bypass wegen Fettsucht zwei Jahre später wegen therapieresistener follikulärer keratotischer Läsionen der Extremitäten und Nachtblindheit erneut in Behandlung kam. Obgleich der Vitamin-A-Plasmawert mit 16 ltg/dl zwar deutlich erniedrigt war, aber nach WHO noch keinen Mangel (=10 gg/dl) signalisierte, kam es zu einer spontanen Besserung der Nachtblindheit und der Hauterscheinungen nach hochdosierter Vitamin-A-Therapie. Dies zeigt, dass Vitamin-A-Mangelerscheinungen nicht unbedingt mit drastisch erniedrigten Vitamin-A-Serumwerten einhergehen müssen und dass bei ausgedehnten Erkrankungen oder Resektionen des Dünndarms eine Vitamin-A-Substitution mitbedacht werden muss. Störungen der Resorption fettlöslicher Substanzen sind vor allem beim fieberhaft erkrankten Säugling beschrieben (19, 59).

Vor allem infolge von Maserninfektionen (29, 32), aber auch bei Windpocken (2) treten erniedrigte Retinol- und RBP-Serumwerte auf. Ob es sich hierbei um eine gestörte Resorption, einen erhöhten Bedarf oder aber um Veränderungen des bisher unbekannten Reglers der Retinolserumhomöostase handelt, kann nicht sicher gesagt werden. Als Resultat ist jedoch die periphere Verfügbarkeit des Vitamins eingeschränkt, was zu Defiziten mit entsprechenden Veränderungen führen kann. Dafür spricht, dass bei Vitamin-A-Mangel eine zusätzliche Maserninfektion den Grad Vitamin-A-Mangel
bedingter Veränderungen der Kornea deutlich verstärkt (29).

4. Verwertungsstörungen.

Bei Patienten mit Erkrankungen der Leber sind die Plasma-Vitamin-A- und RBP-Spiegel häufig erniedrigt (55) und daher gelegentlich mit den klinischen Symptomen (Nachtblindheit) eines Vitamin-A-Mangels verbunden. Smith und Goodman (60) zeigten in ihrer umfangreichen Studie, dass die Plasmawerte von Vitamin A, RBP und TTR bei Zirrhose sowie bei chronischer aktiver und akuter Virushepatitis signifikant erniedrigt waren. Im bioptischen Material betroffener Patienten konnten wiederholt niedrigere, aber innerhalb des Normalbereiches liegende Vitamin-A-Speicher gemessen werden. Es wird vermutet, daß der geringere Serumspiegel durch eine geringere Synthese und/oder eine gestörte Ausschleusung von RBP bedingt ist. Durch chronische Alkoholzufuhr bei Ratten konnten in einer anderen Studie hingegen erniedrigte Vitamin-A-Leberwerte bei gleichzeitig erhöhten Retinolserumwerten festgestellt werden (52, 53). Bei leichter Leberzellstoffwechselstörung (Fettleber) nach chronischer Alkoholzufuhr wurden beim Menschen normale Retinolplasmawerte bei fast entspeicherter Leber gemessen (34, 35). Mobarhan und Mitarbeiter (40) haben darüber hinaus gezeigt, dass chronischer Alkoholkonsum langfristig nicht nur zu einer Entleerung der zentralen (Leber), sondern auch der peripheren Vitamin-A-Speicher führt.

Durch die vorab geschilderten Erkrankungen bzw. die mangelhafte Zufuhr an Vitamin A können, wie bereits erörtert, marginale Mangelzustände entstehen, die sich aufgrund fehlender Indikatoren einer Diagnostik entziehen. Auch die bisher vorgestellten Belastungstests sind nur im Fall eines länger bestehenden marginalen Vitamin-A-Mangels aussagekräftig. Somit muss davon ausgegangen werden, dass bestimmte unspezifische Symptome einen Hinweis auf ein peripheres Vitamin-A-Defizit darstellen und eine entsprechende (prophylaktische) Therapie notwendig machen können. Zu diesen Symptomen zählen in erster Linie Erkrankungen des Tracheobronchialtraktes.

5. Vitamin A und Erkrankungen des Respirationstraktes.

Vor dem Hintergrund der niedrigen Plasmaretinolwerte und mangelnden Leberspeicher neugeborener und besonders frühgeborener Kinder (56) ist eine Erkrankung, die in diesem Alter häufig zu schweren Komplikationen führt, besonders zu beachten, da sich hier enge Korrelationen zwischen Vitamin-A-Verfügbarkeit und typischen im Vitamin-A-Mangel zu beobachtenden Veränderungen ergeben: die bronchopulmonale Dysplasie.

Vitamin A beeinflusst das regelrechte Wachstum und die Differenzierung epithelialer Zellen. Ausgeprägter Vitamin-A-Mangel verursacht typische Veränderungen des tracheobronchialen Epithels, wie Basalzellproliferation, die zur Nekrose des darüberliegenden Gewebes führt und letztlich eine squamöse Metaplasie zur Folge hat (74, 37). Infolge der zellulären Veränderungen kommt es zu einem mehr oder weniger stark ausgeprägten Verlust von Zilien (8, 24) mit dem Ergebnis gestörter mukoziliärer Clearance. Dabei korreliert das Ausmaß des Zilienverlustes, wie Born und Mitarbeiter (12) zeigen konnten, mit dem Grad des Vitamin-A-Mangels.

Ähnliche morphologische Veränderungen (nekrotisierende Bronchiolitis und squamöse Metaplasie des Tracheobronchialepithels) finden sich bei der als bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bezeichneten Erkrankung, die vor allem bei Frühgeborenen infolge einer Störung der hyalinen Membranen (Hyaline membrane deficiency, HMD) zu beobachten ist (43). Die Folge ist eine Reduktion der mukoziliären Clearance und damit eine Prädisposition für schwere rezidivierende Infekte (70, 48).

Aufgrund dieser morphologischen Gemeinsamkeiten und der besonderen Situation der Vitamin-A-Versorgung des Frühgeborenen ist daher die Vermutung geäußert worden, dass die BPD durch einen Vitamin-A-Mangel mitverursacht oder aber in ihrem Verlauf mit beeinflusst wird (28, 56). Die Ätiologie der BPD ist allerdings multifaktoriell, und es werden sowohl exogene (mechanische Beatmung, zusätzliche 02-Therapie) als auch endogene Faktoren (z. B. HMD) diskutiert (43, 65, 9).

Nach Untersuchungen von Shenai et al. (56) könnte Vitamin A einen protektiven Effekt auf die Heilung der nekrotisierenden Bronchiolitis und der squamösen Dysplasie haben, die mit der BPD einhergehen. In den Untersuchungen zeigte sich, dass Neugeborene mit BPD signifikante niedrigere Plasmaretinolspiegel aufwiesen als vergleichbare Neugeborene ohne BPD. Während bei den gesunden Kindern der Plasmaspiegel nach der Geburt leicht anstieg oder konstant blieb, zeigte sich bei den an BPD erkrankten in der 1. bis 3. Woche ein deutlicher Abfall der ohnehin schon erniedrigten Plasmaspiegel. Eine mögliche Ursache kann hierbei allerdings sowohl in einem verstärkten Verbrauch oder einer gestörten Verwertung des Vitamin A bei den erkrankten Kindern liegen, als auch in der Tatsache, dass die erkrankten Kinder in der Regel länger künstlich ernährt wurden als die Gesunden. Verminderte Leberreserven des Neugeborenen können also als ein Prädispositionsfaktor der BPD angesehen werden.

Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch Hustead und Mitarbeiter (28), die feststellen, dass Neugeborene mit BPD signifikant erniedrigte Plasmaretinolwerte aufweisen. Als mögliche Ursache diskutieren sie: geringe Ausgangswerte (bei Geburt), unzureichende Vitamin-A-Zufuhr (postnatal) und reduzierte Mobilisierung oder gesteigerte Utilisierung des Vitamins. Geringe Ausgangswerte im Sinne niedriger Leberspeicher und reaktiv erniedrigter Serumwerte finden sich durchaus bei Neugeborenen und vor allem Frühgeborenen, insbesondere dann, wenn die Zufuhr des während der Schwangerschaft ohnedies gesteigerten Vitamin-A-Bedarfs deutlich unterschritten wurde, was auch in Industrienationen beobachtet werden kann (18).

Vitamin A und Krebs

Metaplastische Veränderungen und Zilienverlust sind Zeichen einer Vielzahl tracheobronchialer Erkrankungen. Squamöse Metaplasie mit Zilienverlust findet sich auch bei nicht neoplastischen Lungenerkrankungen, wie nach chronischer Zigarettenrauchinhalation (3), chronischen (51) und akuten Infekten der Atemwege (75, 49, 27, 25).

Da solche squamös-metaplastischen Veränderungen, wie sie bei Vitamin-A-Mangel, aber auch nach chemischen oder physikalischen Noxen beobachtet werden, gerne mit der Entwicklung von Präkanzerosen in Zusammenhang gebracht werden (41, 42) und Vitamin A in vitro wie in vivo deutliche antineelastische Wirkungen zeigt (63), hat es nicht an Versuchen gefehlt, einen Zusammenhang zwischen Karzinomentstehung und individueller Vitamin-A-Versorgung herzustellen.

Epidemiologische Studien zu Vitamin-A-Mangel und Karzinogenese. Unter Berücksichtigung der vorab erörterten Unsicherheiten einer Objektivierung von Retinolplasmawerten sind epidemiologische Untersuchungen hinsichtlich ihrer Aussage nur mit Vorbehalten zu interpretieren. Mehr Informationen zu einem hypothetisch angenommenen Zusammenhang zwischen Vitamin-A-Versorgung und Karzinominzidenz liefern Untersuchungen zum Ernährungsverhalten. Dabei sind vor allem solche Untersuchungen interessant, die den Einfluss einer Vitamin-A- bzw. ß-Carotin-Zufuhr auf die Entwicklung von Karzinomen in bekannten Risikogruppen, wie z. B. bei Rauchern, oder aber bei Gruppen mit einer alkoholtoxisch induzierten Vitamin-A-Stoffwechselstörung untersucht haben. Werden die Kollektive der einzelnen Untersucher randomisiert, so zeigt sich, dass die Karzinominzidenz - vor allem die der Lunge - bei Rauchern, die eine geringe Vitamin-A-Zufuhr mit der Nahrung aufwiesen, signifikant höher war als bei solchen, die deutlich mehr Vitamin A konsumierten (13, 22, 23, 31). Das Karzinomrisiko zeigt eine deutliche Abhängigkeit vom Grad der Gesamtzufuhr an Vitamin A und Provitamin insbesondere auch bei den Personen, die regelmäßig Alkohol konsumierten (31). Auch in diesem Kollektiv findet sich - wie bei Rauchern - eine Korrelation zwischen der relativen Höhe der Vitaminzufuhr und dem Karzinomrisiko, d. h. dass eine hohe Vitaminzufuhr trotz Alkoholkonsum das Karzinomrisiko verringert und eine geringe Vitamin-A-Zufuhr bei chronischem Alkoholmissbrauch das Risiko erhöht. Daß regelmäßige Alkoholzufuhr über die dabei unzweifelhaft entstehende Leberzellstoffwechselstörung zu einem Vitamin-A-Versorgungsdefizit führt (abhängig vom Ausmaß der Leberschädigung), scheint die Studie von Kvale und Mitarbeitern (31) zu bestätigen, die bei der Bestimmung der Serumretinolwerte in allen Gruppen nur bei dem Kollektiv der Alkoholiker eine deutliche negative Korrelation zur Karzinominzidenz fanden. Stähelin und Mitarbeiter (64) fanden ebenfalls eine deutliche Korrelation zwischen Alkoholkonsum und Lungenkarzinominzidenz bei 4224 untersuchten Männern, während sie beim Gesamtkollektiv keinen Zusammenhang zwischen Serumretinolwerten und Lungenkarzinominzidenz feststellen konnten.

In diesem Zusammenhang ist ein längerfristiges Vitamin-A-Defizit besonders der peripheren Speicherregionen des Respirationsepithels denkbar, da Alkohol nicht nur zu einer Depletierung der Leber, sondern auch der extrahepatischen Speicher führt (53, 40). Leo und Lieber (35) haben bei unterschiedlichen Kollektiven mit geringer bis schwerer Leberzellstoffwechselstörung (chronisch persistierende Hepatitis, alkoholische Fettleber, alkoholische Hepatitis und Zirrhose) gezeigt, dass es zu einer Entspeicherung der Leber weit unter Normalwerte kam. In allen Fällen zeigt sich keine signifikante Erniedrigung der Plasmaretinolspiegel oder der RBP-Werte, so dass sich dieses Vitamin-A-Defizit der klinisch-biochemischen Diagnostik entzieht, was wiederum die fehlende Korrelation zwischen Plasmawert und Lungenkarzinominzidenz der Untersuchung von Stähelin und Mitarbeiter (64) erklärt. Dies bedeutet aber, dass, wie vorab erörtert, in diesem Fall (Alkoholiker) bereits mit strukturellen Veränderungen des Respirationsepithels als Folge eines Vitamin-A-Defizits im Sinne einer squamösen Metaplasie gerechnet werden kann. Die vorliegenden epidemiologischen Befunde lassen den möglichen Schluss zu, dass der Vitamin-A-Mangel das Risiko einer Karzinomentstehung erhöht, ohne dass jedoch damit gesagt ist, dass die Unterversorgung mit Vitamin A allein ein Neoplasma verursachen kann.

In zahlreichen experimentellen In-vivo- und In-vitro-Befunden konnte in den vergangenen Jahren demonstriert werden, dass das Vitamin A für die Struktur von Haut und Schleimhaut im allgemeinen und für das Respirationsepithel im besonderen essentiell ist und darüber hinaus besonders in strukturelle Reparationsvorgänge eingreift, wenn das Gewebe durch physikalische und chemische Noxen geschädigt wurde. Dies unterstreicht jedoch die besondere Rolle des Vitamin A bei der Prävention neoplastischer Veränderungen des Epithels und hat dazu geführt, dass eine Vielzahl klinischer Studien sich mit der Wirkungsweise des Vitamins bei der Therapie von Neoplasmen der Lunge sowie des Nasen-Rachenraumes, aber auch der Blase, der Zervix und des Gastrointestinaltraktes befaßthaben.

Die Darstellung der Beeinflussung des Respirationsepithels vor dem Hintergrund einer möglichen Wirkung des Vitamin A bei der Verhinderung einer Präkanzerose oder der Induktion eines Neoplasmas beschreibt nur einen Teilaspekt der „antineoplastischen Wirkung“ des Vitamins. Umfangreiche experimentelle In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen haben deutlich gemacht, dass das Vitamin A direkt in zelluläre Differenzierungsvorgänge regulierend eingreift, die mit Induktions- und Wachstumsphasen von Neoplasmen zusammenhängen.

Eine solche Darstellung wird in Übersichtsarbeiten der letzten Jahre gegeben (73, 14) und zeigt, dass das Vitamin A durch Beeinflussung der Genexpression, der Glykoproteinsynthese und des Immunsystems auf den verschiedensten nukleären und extranukleären Ebenen in spezifische Differenzierungs- und Transformierungsvorgänge regulierend eingreift. Dabei ist vor allem auch gezeigt worden, dass Tumorinduktion und Wachstum in vitro wie in vivo durch Vitamin A gehemmt werden kann (63, 5).

Toxikologie

Bei einmaliger oraler Applikation von 300 000 I. E. in öliger bzw. wässriger Lösung zur Therapie eines Vitamin-A-Mangels wird in den meisten beschriebenen Fällen (vorwiegend Kinder zwischen 1 und 5 Jahren) über keine Nebenwirkungen berichtet (46, 50, 62). In Einzelfällen traten vorübergehende Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Erbrechen auf (47, 58). Bei Kindern zwischen 9 Monaten und 6 Jahren beschreibt Bonvier (11) eine leichte Fontanellenschwellung nach einmaliger Dosis von 300 000 bzw. 900 000 I. E. Marioni und Panizon (36) beschreiben bei einer Gruppe von 22 Kindern zwischen 6 Monaten und 7 Jahren nach einmaliger Gabe von 300 000 I. E. bzw. 750 000 I. E. (zusammen mit Vitamin D) eine Fontanellenschwellung, Kopfschmerzen, Erbrechen und Schwindel und eine vollständige Rückkehr der Symptomatik nach 36 Stunden.

Eine von Bauernfeind (4) durchgeführte umfangreiche Analyse der Literatur kam zu folgendem Ergebnis: „Eine Untersuchung von 75 bisher bekannten Berichten chronischer Hypervitaminose A bei Erwachsenen zeigt, dass die toxischen Erscheinungen sich rascher bei täglicher Einnahme sehr hoher Dosen entwickeln. Tägliche Aufnahme von 1 Million I. E. oder mehr manifestiert sich in toxischen Erscheinungen nach Tagen oder mehreren Wochen. Zufuhr von 400 000 bis 700 000 i. E. pro Tag führt nach 1 bis 36 Monaten zu toxischen Symptomen und 150 000 bis 200 000 I. E. täglich nach 6 bis 85 Monaten.“

Toxische Erscheinungen hängen in ihrem Auftreten und ihrem Schweregrad wesentlich von dem Vitamin-A-Status des einzelnen ab, sodass bei schlechter Versorgung hohe Dosierungen besser toleriert werden als bei ausreichend gefüllten Leberspeichern.

Wegen der Abhängigkeit der toxischen Symptome von unterschiedlichen Randbedingungen wie Leberspeicher, Alter, Proteinversorgung oder verschiedenen Grunderkrankungen kann kaum eine echte therapeutische Breite ermittelt werden. Die Untersuchungen von Goodman und Mitarbeitern (21) haben gezeigt, dass bei täglicher Zufuhr von 200 000 i. E. pro mz Körperoberfläche (330 000 I. E. pro Mensch) über einen Zeitraum von bis zu 4 Monaten keine wesentlichen Nebenwirkungen angegeben wurden. Anders liegen jedoch die Verhältnisse, wenn eine Vitamin-A-Therapie oder Substitution bei Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt wird.

Teratogene Aktivität des Vitamin A

Deutliche Unter- und massive Überversorgung mit Vitamin A führt in Tierversuchen zu teratogenen Schäden. Dabei muss jedoch streng unterschieden werden zwischen Retinsäurederivaten, die zu therapeutischen Zwecken eingesetzt wurden, und Retinol bzw. Retinylestern, die im Sinne einer Substitution zugeführt wurden. Bei der hier anstehenden Frage einer Beurteilung der teratogenen Aktivität als Folge einer Überdosierung von Vitamin A kann es also nicht um die Beurteilung von Schäden infolge einer Retinsäuretherapie gehen.

Bei den Retinsäurederivaten (insbesonders Isotretinoin = 13-cis-Retinsäure), welche zur Behandlung der schweren zystischen Akne und chronischer Dermatosen eingesetzt werden (10), finden sich zahlreiche Beschreibungen teratogener Wirkungen vor allem bei Tieren (26, 72). Beim Menschen liegen ebenso Untersuchungen vor, die einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhter Spontanabortrate sowie Missbildungen (Retinoidsyndrom) zeigen (33).

Für Retinol und Retinylester liegen im Tierversuch -ebenfalls Beschreibungen teratogener Wirkungen vor, die jedoch beim Menschen bisher nicht verifiziert wurden (30).

Da über nur sehr wenige Fälle teratogener Wirkungen von Vitamin A (als Retinol oder Retinylester) beim Menschen berichtet wurde, gestaltet sich eine epidemiologische Bewertung äußerst schwierig. So haben Rosa und Mitarbeiter, Food and Drug Administration (FDA), bis 1986 über 18 Fälle von Mißbildungen nach hoher Vitamin-A-Zufuhr lange vor und während der Schwangerschaft berichtet (78). Sie kommen zu dem Schluss: „Although the data so far do not provide human dose/risk estimates, findings in laboratory studies and human experience with other vitamin A analogues provide reason for cautioning against long term exposures of 25 000 units per day or more in woman who may become pregnant.”

Vor dem Hintergrund von Tierversuchen, Erfahrungen mit Retinoiden beim Menschen und den wenigen Fällen von Fötus-Schäden, die mit sehr hohen Vitamin-A-Gaben in Verbindung gebracht werden, wurden im Laufe des Jahres 1987 Empfehlungen von verschiedenen Institutionen zur Vitamin-A-Dosierung für Schwangere gegeben. Schwangere und Frauen, die schwanger werden könnten, sollten ihre Vitamin-A-Einnahmen bei der Nahrungsergänzung auf maximal 8000 bis 10 000 i. E. Vitamin A/Tag begrenzen. 8000 I. E. Vitamin A/Tag empfiehlt die FDA als tägliche Gesamtaufnahme für Schwangere. 8000 I. E. Vitamin A/Tag nennen die Teratology Society (66) und das American College of Obstetricians and Gynecologists (1), 10 000 I. E. das Council of Responsible Nutrition (15) und die International Vitamin A Consultative Group (IVACG; 30) als obere Grenze für Präparate zur Nahrungsergänzung. IVACG und WHO sehen 10 000 I. E. Vitamin A/Tag als Ergänzung für Schwangere als unbedenklich an, raten jedoch zu dieser Dosis nur dann, wenn eine Unterversorgung mit Vitamin A angenommen werden kann (30). In einem Workshop der mit der Teratogenität von Vitamin A in USA befaßten Institutionen Ende September 1987 in Little Rock, Arkansas, wurden die bisherigen Empfehlungen bestätigt und neue notwendige Forschungsziele definiert.

Die Grenzwerte von 8000 bzw. 10 000 I. E. Vitamin A/Tag für Schwangere lassen sich wissenschaftlich nicht begründen; sie ergeben sich aus dem hohen Sicherheitsbewußtsein aller Verantwortlichen. Die Grenzwerte wurden auch deshalb so gewählt, weil eine normale Nahrungsergänzung keine höhere Dosierung erfordert.

Resümee

Vitamin A ist für Wachstum, Entwicklung und strukturelle Integrität von Haut und Schleimhäuten essentiell. Fehlt das Vitamin, so kommt es vor allem im Bereich der Schleimhäute zu squamösmetaplastischen Veränderungen, wie sie auch bei anderen Noxen auftreten und allgemein als präkanzeröse Erscheinungen angesehen werden. Diese Beobachtungen sowie die Tatsache, dass im tierexperimentellen Vitamin-A-Mangel gehäuft epitheliale Tumoren beobachtet wurden, hat zu einer intensiven Untersuchung dieser Zusammenhänge in tierexperimentellen, klinischen und epidemiologischen Studien geführt. Es konnte festgestellt werden, dass
- die Vitamin-A-Mangel-bedingte squamöse Metaplasie durch Zufuhr des Vitamins reversibel ist
- es Hinweise gibt, dass auch bei normaler Vitamin-A-Versorgung die durch andere Noxen ausgelösten squamösen metaplastischen Veränderungen vor allem im Bereich des Tracheobronchialepithels durch Vitamin A wieder in das phänotypische Ursprungsepithel zurückgeführt werden konnten
- Vitamin A die Induktion chemisch induzierter Neoplasmen verhindern kann
- Vitamin A das Wachstum von Tumorzellen in vitro und in vivo hemmt
- Vitamin A die Häufigkeit von Tumorrezidiven nach chirurgischer, radiologischer oder zytostatischer Therapie vermindert
- hohe Vitamin-A- und Provitamin-A-Zufuhr mit der Nahrung zu einer deutlichen Verringerung des Lungenkarzinomrisikos durch Karzinogene (z. B. Zigarettenrauchinhalation, Benzo(a)pyren u. a.) zu führen scheint.

Für die Prävention maligner Neoplasien bedeutet dies aber, dass auch in Industrienationen neben einer Ernährungsberatung eine Substitutionsempfehlung zumindest bei den Risikogruppen gegeben werden kann. Dies nicht zuletzt, da die Beurteilung der bisher verfügbaren Literatur mehr und mehr starke Hinweise für die Bedeutung dieses Vitamins in Zusammenhang mit der Karzinogenese gibt. Überlegungen, die zur Prävention von Karzinomen eine tägliche Zufuhr von mehr als 10 000 I. E. Vitamin A empfehlen, stützen sich jedoch mehr auf spekulative Berechnungen als auf wissenschaftlich fundierte Erkenntnisse. Berücksichtigt man, dass Vitamin A und ß-Carotin in unterschiedlichen Stadien der Karzinomentwicklung wirksam zu sein scheinen, so muss die Zufuhr von Vitamin A und seinen Provitaminen in einem ausgewogenen Verhältnis stehen. Dabei ist das Problem toxischer Nebenwirkungen im empfohlenen Bereich der Substitutionen vernachlässigbar, wenn berücksichtigt wird, dass bei Kindern und Schwangeren eine tägliche Zufuhr von 10 000 i. E. Vitamin A als Nahrungsergänzung nicht überschritten werden sollte (IVACG, 1986).

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Dieser Text stammt mit freundlicher Genehmigung der Autoren aus der
Deutschen Apotheker Zeitung
Unabhängig pharmazeutische Zeitschrift für Wissenschaft und Praxis
DAZ - Sonderdruck
128. Jahrg. Nr. 32/1988 - Seiten 1662-1667

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