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Durch Kooperation mit dem Ernährungs-Experten Prof. Dr. med. Hans Konrad Biesalski

Professor am Institut für Biochemie und Ernährung der Universität Hohenheim

Leitende Funktionen bei der Deutschen Akademie für Ernährung und
   der Gesellschaft für Vitaminforschung

Wissenschaftlicher Berater der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin,
   des European Journal of Nutrition und der Zeitschrift Aktuelle Ernährungsmedizin

erhalten Sie hier umfassende Informationen zum Thema Ernährung bei Krebs

Sonderdruck „DEUTSCHES ÄRZTEBLATT- ÄRZTLICHE MITTEILUNGEN“

92. Jahrgang/ Heft 18, A: Seite 1316-1321; B: Seite 979-983; C: Seite 851-855/5. Mai 1995/
Postverlagsort Köln

Hans Konrad Biesalski

Antioxidative Vitamine in der Prävention

In einer Vielzahl epidemiologischer Studien wurde gezeigt, dass ein hoher Obst- und Gemüseverzehr mit einem vergleichsweise geringen Tumor- und Herz-Kreislaufrisiko assoziiert ist. Es fehlt derzeit eine kausale Erklärung für diesen epidemiologischen Befund. Eine wichtige Rolle spielt aber wahrscheinlich der hohe Gehalt vieler pflanzlicher Lebensmittel an antioxidativ wirkenden Nährstoffen, insbesondere den Vitaminen C, E und den Corotinoiden. Viele Fragen zum Wirkmechanismus und besonders zur optimalen Zufuhr an antioxidativen Nährstoffen sind noch offen. Auf der Basis des derzeitigen Wissensstandes, bearbeitete praktische Ratschläge für die erwachsene Bevölkerung werden vorgelegt. Diese beziehen sich auf die Primärprävention durch Ernährung bei gesunden Erwachsenen und stellen eine Ergänzung des 1990 im Deutschen Ärzteblatt erschienenen Artikels dar.

Definition des oxidativen Stress

Schädigungen infolge Kurz und/oder Langzeitstörung der Pro-/ Antioxidanzien Balance sind entweder zu ungunsten der Antioxidation oder zugunsten der Prooxidation (9). Prooxidative Faktoren sind alle jene, die zu einer verstärkten Bildung von freien Radikalen oder anderen reaktiven Sauerstoffverbindungen beitragen. Hier können sowohl zelluläre Mechanismen (Defekte der mitochondrialen Atmung, spezielle Enzyme) als auch exogene (inhalierendes Rauchen, Medikamente) beitragen. Das primäre Ziel zum Erreichen der oxidativen Balance ist die Verringerung der prooxidativen Faktoren, insbesondere des Rauchens, das sekundäre eine adäquate Anpassung der Zufuhr von Antioxidanzien. Antioxidative Faktoren sind endogen vorhandene Schutz-Systeme einerseits Enzyme, spezielle Proteine und Thiole wie Glutathion und (andererseits) die durch exogene Zufuhr aufgenommenen Substanzen (Vitamin E, C, Carotinoide, Flavonoide, Polyphenole und möglicherweise andere Nahrungskomponenten, und andere) welche die Wirkung prooxidativer Faktoren vermindern. Während die endogenen antioxidativen Faktoren (zum Beispiel Enzyme) nur bedingt in ihrer Wirksamkeit verändert werden können (beispielsweise durch Zufuhr von Spurenelementen wie Selen, Zink und von induzierenden Substanzen), ist die Wirksamkeit des exogenen antioxidativen Systems weitgehend von der Aufnahme abhängig.

Beide Systeme sichern den individuell notwendigen Schutz vor oxidativem Stress.

Definition der antioxidativen Kapazität

Die antioxidative Kapazität ist eine individuelle Größe. Sie ist definiert als die Summe der endogen und exogen verfügbaren Abwehrmechanismen, die die oxidative Balance sichern. Die Aktivität der endogenen antioxidativen Mechanismen kann sich begrenzt an Veränderungen des oxidativen Stress anpassen. Die Aktivität des exogenen Systems hängt dagegen im wesentlichen von der individuellen Aufnahme an Antioxidanzien ab.

Wirkungsweise antioxidativer Substanzen?

Antioxidative Substanzen vermindern den Grad des oxidativen Stress. Damit helfen sie, die physiologischen Zeltfunktionen, aufrecht zu erhalten. Die Wirkungsweisen der antioxidativen Substanzen sind vielfältig und noch nicht in allen Bereichen aufgeklärt. Zwar sind für jeden einzelnen der antioxidativen Nährstoffe und Nahrungsbestandteile spezielle Wirkungsmechanismen bekannt; jedoch sichert erst ihre gemeinsame Zufuhr in adäquatem Verhältnis ihr komplexes Zusammenspiel. Weitere Forschung ist dringend notwendig, um die vielfältigen Wirkungen und Interaktionen antioxidativer Vitamine untereinander und mit anderen Nahrungsbestandteilen (Resorption, Verteilung, zelluläre Wirkung, Synergismen und Antagonismen) zu verstehen.

Schutzfunktion antioxidativer Vitamine

Es gibt eine Vielzahl von Studien, die zeigen, dass antioxidative Vitamine in einer adäquaten Konzentration den oxidativen Schaden verringern können. In-vitro-Studien zeigen sowohl eine direkte Einschränkung oxidativer Schädigungen an Membranen oder subzellulären und extrazellulären Kompartimenten, beispielsweise Lipoproteinen (4), als auch die Verhinderung sekundärer durch oxidative Veränderung ausgelöster Effekte wie Störungen der Zeltfunktionen, der Membranpermeabilität und mutagener Effekte.

Bedeutung der In-vitro-Studien für den Menschen

Effekte der Vitamine E und C am Menschen sind nachweisbar, die auf der Grundlage der in vitro erhobenen antioxidativen Eigenschaften interpretiert werden können. Für Carotinoide finden sich besonders im Falle des Betacarotin Hinweise darauf, dass die in vitro nachgewiesenen protektiven Eigenschaften (Singulett-Sauerstoff-Quenching und andere) auch in vivo von Bedeutung sind. Dies bedeutet jedoch nicht, dass nur die bisher in vitro nachgewiesenen antioxidativen Eigenschaften dieser Nährstoffe für ihre Wirkungsweise verantwortlich sind. Weitere Effekte könnten sich aus Interaktionen oder Stoffwechselprodukten ergeben.

Dies gilt für neuere Aspekte der Antioxidanzienwirkung, wie beispielsweise dem Einfluss auf das Immunsystem oder auf Vorgänge der Genexpression. Insbesondere ist für die Wirkung die Verteilung der einzelnen Vitamine und damit deren zelluläre Verfügbarkeit von Bedeutung.

Epidemiologische Belege der präventiven Wirkung

Es gibt epidemiologische Belege für primär präventive Effekte antioxidativer Vitamine bei kardiovaskulären Erkrankungen und Neoplasmen (3, 5 bis 7, 11, 12, 14). Epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass eine Ernährung mit suboptimalem Anteil an Antioxidanzien, die zwar ausreicht, um einen klassischen Mangel zu verhüten, dennoch die Morbidität und Mortalität bei diesen Erkrankungen deutlich erhöht. Diese Schlussfolgerungen stammen aus Studien, die (retrospektiv oder prospektiv) entweder die Zufuhr antioxidativer Vitamine ermittelt haben, oder die eine Beziehung zwischen suboptimalen Plasmawerten der antioxidativen Vitamine und erhöhter Mortalität zeigen (1, 5 bis 7, 11, 12, 14).

Die Präventiveffekte scheinen allerdings auch eine anderweitig adäquate Ernährung oder die gleichzeitige „Optimierung“ anderer Vitamine vorauszusetzen.

Daher hat auch die FDA (Food and Drug Administration) bestätigt, dass eine Ernährung, die reichlich Betacarotin und Vitamin E enthält (aus Früchten, Gemüsen und geeigneten Pflanzensorten), das Krebsrisiko vermindert. Betacarotinreich sind Karotten und alle gelb- und tiefgrünen Blattgemüse (oft zusammen mit Vitamin C). Vitamin E findet sich vor allem in „geeigneten“ pflanzlichen Ölen und in speziellen Mayonnaisen.

Plasmakonzentration als Indikator der antioxidativen Vitaminzufuhr

Plasmakonzentrationen, die als Maß für primäre Prävention bei gesunden Erwachsenen angesehen werden, setzen im wesentlichen eine ausreichende Aufnahme voraus, die durch Ernährung erreichbar sein soll.

Optimale Plasmakonzentrationen sind „Zielgrößen“, abgeleitet nach dem derzeitigen Stand von prospektiven Studien und Fallstudien sowie anhand von Ländervergleichen mit großen Kollektiven von Probanden (Basel-Studie, US-Health Professionals-Study, NHANES, Edinburgh, Angina-Fallstudie, Vitamin-Substudie des WHO-MONICA-Projektes (5 bis 7). Bei Erreichen dieser Schwellenwerte ist das relative Risiko von Erkrankungen wie koronarer Herzkrankheit und bestimmten neoplastischen Erkrankungen gering, soweit diese auf einem suboptimalen Antioxidanzienstatus beruhen.

Der aus der Aufnahme antioxidativer Vitamine resultierende Plasmaspiegel wird stark durch zusätzliche Faktoren beeinflusst (5, 7):

• Ernährung (Zubereitung, Fettgehalt, Art der Fette - gesättigt/ungesättigt),
• homöostatische Regulationsmechanismen,
• Andere Einflussgrößen, wie beispielsweise individueller Lebensstil oder Rauchen.

Es besteht eine Beziehung zwischen hohen Plasmawerten und geringerer Morbidität für koronare Herzkrankheit und bestimmte neoplastische Erkrankungen. Es kann angenommen werden, dass die Plasmakonzentrationen den für die Prävention dieser Erkrankungen notwendigen individuellen Vorsorgungszustand hinreichend widerspiegeln: Plasmawerte, die etwa 25 bis 30 Prozent unter den präventiven Schwellenwerten liegen, sind mit einer statistischen Verdopplung des Risikos assoziiert (5 bis 7).

Zusätzliche biochemische und funktionelle Messgrößen des antioxidativen Systems sind noch zu erarbeiten, um insbesondere Risikogruppen mit erhöhtem Bedarf genauer definieren zu können.

Biochemische Analyse der oxidativen Imbalance

Zum jetzigen Zeitpunkt werden überwiegend die Plasmakonzentrationen als Indikator eines erhöhten Krankheitsrisikos herangezogen. Indikatoren einer krankheitsspezifischen oxidativen Imbalance müssen jedoch noch erarbeitet werden.

Krankheitsspezifische Marker für oxidative Imbalance sollten Hinweise über Störungen des antioxidativen Systems geben und assoziativ oder kausal mit der Erkrankung in Beziehung stehen.

Es werden zwar verschiedene Schädigungsparameter verwendet, wie zum Beispiel der Nachweis von Lipidhydroperoxiden oder die Bestimmung von 8-Hydroxy-Desoxyguanosin (als Marker für Schädigungen an der DNA), ein direkter kausaler Zusammenhang zwischen einer Erkrankung und dem Auftreten solcher Schädigungsparameter ist jedoch bisher nicht sicher gezeigt worden.

Insbesondere erscheint es für die Prävention wichtig, über Parameter zu verfügen, die Hinweise auf ein in dividuelles Risiko geben, um somit Empfehlungen über eine Steigerung des antioxidativen Schutzes durch spezifische Maßnahmen geben zu können. Daher ist die Erarbeitung spezifischer Marker ein momentan dringendes und wichtiges Forschungsziel.

Risiko hoher Dosen

Obwohl für Vitamine E und C keine Berichte vorliegen, die für hohe Dosen (Vitamin E mehr als 600 IE/d, Vitamin C mehr als 1 g/d) unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, sollten wegen fehlender präventiver Langzeitstudien Dosierungen von Vitamin E mit mehr als 400 IE/d und Vitamin C über 1 g/d über längere Zeit zur Prävention zunächst nur in entsprechend kontrollierten Studien eingesetzt werden.

In großen epidemiologischen Studien über mehrere Jahre hat sich eine tägliche Aufnahme durch Ernährung von Betacarotin bis zu 10 mg als unbedenklich erwiesen. Weitere Forschung ist jedoch notwendig, um die Sicherheit höherer Dosierungen in Kombinations- und Einzelpräparaten über längere Zeit in unterschiedlichen Altersklassen zu evaluieren.

Die Unbedenklichkeit der unten empfohlenen physiologischen Dosen lässt sich aus epidemiologischen Studien ableiten. Bei mehrjähriger Supplementierung von etwa 60 bis 400 IE Vitamin E traten keine auffälligen Nebeneffekte auf. Aus den vorhandenen Interventionsstudien lässt sich ableiten, dass auch eine Dosierung von mehr als 10 mg Betacarotin pro Tag als unbedenklich angesehen werden kann, sofern Plasmakonzentrationen von größer/gleich 3,0 pmol/1 nicht langfristig überschritten werden. Im Falle von Supplementierungen sollte ein ausgewogenes Verhältnis der drei antioxidativen Vitamine angestrebt werden. Es wird das Verhältnis von Vitamin E zu Vitamin C zu Betacarotin als 1 : 2 : 0,1 vorgeschlagen (beziehungsweise 30 mg Vitamin E zu 60 mg Vitamin C zu 3 mg Betacarotin).

Die kürzlich veröffentlichten Ergebnisse einer in Finnland durchgeführten prospektiven Studie an Rauchern (11) zur Frage des protektiven Effektes von Vitamin E und Betacarotin ergaben Hinweise darauf, das höhere Dosen einer besonders gut resorbierbaren Form von Betacarotin (20 mg/Tag), über lange Zeit (fünf Jahre) eingenommen, das (möglicherweise) Tumorrisiko bei Rauchern steigern. Dabei traten Plasmakonzentrationen von 3 bis 10 gmol/1 (Mittel 5,6 pmol/I) auf. Obwohl bisher weder tierexperimentelle Studien, noch Untersuchungen an Menschen Hinweise auf Negativeffekte hoher Betacarotindosen beziehungsweise Plasmakonzentrationen ergaben, muss aufgrund dieses Ergebnisses die Unbedenklichkeit hoher Betacarotindosen bei starken Rauchern in Frage gestellt werden.

Das Design der Finnland-Studie erscheint allerdings nicht geeignet, das Potential von zwei antioxidativen Vitaminen (Betacarotin und Vitamin E) zur Primärprävention zu prüfen. Insbesondere handelt es sich wegen des späten Zeitraums der Supplementierung in Anbetracht der bekannt langen Entwicklungszeiten des Lungenkarzinoms nicht um eine Studie zur Primärprävention, da die Testsubstanz bei relativ alten chronischen Rauchern (mit erheblichem Risiko durch Langzeitnikotinabusus [möglicherweise Cancer in situ]) verabreicht wurde. Die primär präventive Wirkung des Betacarotin auf präkanzeröse Entwicklungen oder Krebsvorstufen (Micronuklei, Dys- und Metaplasien) ist in epidemiologischen Studien gut belegt. Eine therapeutische Wirkung auf Neoplasmen konnte jedoch nicht beobachtet werden. Klarheit über die zur Zeit kontrovers diskutierten Resultate ist erst von weiteren Auswertungen und nach Abschluss von anderen zur Zeit noch laufenden Interventionsstudien zu erhoffen.

Insbesondere ist auch zu prüfen, ob nicht die einseitige Supplementierung unter Vernachlässigung bekannter Interaktionen mit anderen Vitaminen, wie zum Beispiel Vitamin C, welches für die Regenerierung des Vitamin E von Bedeutung ist, zu Ergebnissen führt, die auf der Grundlage des bekannten Wissens nicht mehr zu interpretieren sind. Die primär präventiven Effekte antioxidativer Nährstoffe im allgemeinen und antioxidativer Vitamine und - Carotinoide im besonderen lassen sich sicherlich nicht an einem Hochrisikokollektiv kurz vor Auftreten schwerer risikoassoziierter Krankheiten prüfen, da in diesem Fall von einer Primärprävention kaum noch gesprochen werden kann.

Optimaler Plasmaspiegel

Eine gut ausgewogene (europäische) Ernährung ermöglicht eine tägliche Vitaminaufnahme, die zu einer Optimierung des Plasmaspiegels bei gesunden Erwachsenen führt, die keinem speziellen oxidativen Stress unterliegen.

Es können nur Bereiche angegeben werden, da die Reaktion der Plasmakonzentration auf eine gegebene Zufuhr individuell variiert und da hierfür breiter angelegte Studien zu Zufuhr und resultierenden Plasmaspiegeln fehlen.

Bei regelmäßigem Verzehr von rohem Obst, insbesondere Zitrusfrüchten, ist die Zufuhr von 75 bis maximal 150 mg Vitamin C gewährleistet. Nach der bundesdeutschen VERA-Studie (13) verzehren jedoch 10 bis 15 Prozent der Männer und 15 Prozent der Frauen selten Obst und Gemüse; das gleiche gilt für Raucher und Personen mit chronischem Alkoholabusus. Bezüglich der Zufuhr gilt ähnliches für Betacarotin, wobei eine Steigerung der Gemüsezufuhr (insbesondere tiefgrüne und orangefarbene Gemüsesorten) von bisher im Bundesdurchschnitt 120 g auf etwa 200 bis 250 g pro Tag die empfohlenen Zufuhrbereiche sichern kann.

15 bis 30 mg Vitamin E können realisiert werden (13). Dies erfordert jedoch die Zufuhr von Pflanzenölen, in welchen das Verhältnis von Vitamin E (a-Tocopherol) zu hochungesättigten Fettsäuren relativ hoch ist (2); die primäre Aufgabe von Vitamin E in diesen Ölen ist der Schutz dieser hochungesättigten Fettsäuren vor Peroxidation. Empfehlenswert, sind Weizenkeimöl mit etwa 175 mg Vitamin E als a-Tocopherol pro 100 g sowie Sonrienblumen- und Olivenöl (extra virgine, kaltgepresst). Weitere in unserer Ernährung wichtige Vitamin-E-Quellen sind Margarine, aber auch Mayonnaiseprodukte. Es ist also zu berücksichtigen, dass die natürliche Vitamin-E-Zufuhr vorwiegend über die Zufuhr von Fett erfolgt, da Obst und Gemüse nur begrenzt Vitamin E (1 bis 10 mg pro 100 g) enthalten. Dies bedeutet jedoch keinesfalls eine Aufforderung zur Steigerung der Fettzufuhr. Vielmehr kann durch eine Minimierung tierischer Fette und Ersatz durch pflanzliche Öle das Ziel einer guten Vitamin-E-Versorgung bei einer Fettzufuhr, die nur 30 Prozent oder weniger der Gesamtenergie beträgt, erreicht werden. Geprüft werden muss künftig in diesem Zusammenhang, inwieweit verschiedene Fleischsorten über die Fütterung der Tiere stärkere Vitamin-E-Konzentrationen enthalten, als bisher angenommen wurde. Insgesamt erfordert eine adäquate, kontinuierliche Vitamin-E-Zufuhr im vorgeschlagenen Rahmen eine gute Kenntnis des Vitamin-E-Gehaltes von Lebensmitteln.

Wenn man sich die verschiedenen publizierten Zusammensetzungen der Nahrungsmittel mit adäquaten modernen Messtechniken hinsichtlich ihres a-Tocopherol-Gehaltes kritisch betrachtet, so erscheint eine tägliche Zufuhr von 30 mg a-Tocopherol allerdings nur schwer möglich. Fraglich ist allerdings, ob die Analysen, die meist in der Zeit zwischen 1965 bis 1975 gemacht wurden, dem gegenwärtigen Stand entsprechen. Es wäre dringend notwendig, die im Handel befindlichen pflanzlichen Öle und Nahrungsmittel, insbesondere auch industriell modifizierte, hinsichtlich ihrer Vitamin-E-Gehalte zu untersuchen. Fehler in den Bestimmungen und Berechnungen können möglicherweise erklären, warum in Österreich, der Schweiz und Deutschland trotz scheinbar nicht ausreichender Vitamin-E-Zufuhr über die Ernährung (etwa 12 bis 15 mg laut VERA-Studie) dennoch präventive Plasmaspiegel erreicht werden (13), während in England bei scheinbar gleicher berechneter Vitamin-E-Aufnahme nur suboptimale Vitaminwerte (a-Tocopherol/Cholesterin etwa 4,5) resultieren (7). Amerikanische Beschäftigte im Gesundheitswesen, die eine Fett- und Vitamin-E-arme Diät konsumierten, benötigten Vitamin-E-Supplemente von etwa 45 bis 60 mg täglich (die genauer zu berechnen sind, als die geringen Vitamin-E-Mengen in der Nahrung), um die erwünschten Plasmaspiegel von Vitamin-E zu erreichen und ihr diesbezügliches koronares Risiko signifikant zu vermindern (1,14).

Bei der Beurteilung der Versorgung mit Vitamin E ist auch zu berücksichtigen, dass die Bestimmung der Plasmaspiegel mittels chromatographischer Verfahren deutliche Abweichungen von Labor zu Labor zeigen kann. Hinzu kommt, dass oft nicht die notwendige Lipidkorrektur (Beziehung des Vitamin E auf Plasmalipide oder Cholesterol) durchgeführt wird. Es sind daher weitere Studien notwendig, die die Verteilung der Höhe der Plasmaspiegel in der Bevölkerung mit hinreichender Sicherheit ermitteln, um somit eine Beziehung zur Zufuhr des Vitamins E mit größerer Genauigkeit herstellen zu können.

a-Tocojpherol-Äquivalente. Der Begriff Vitamin E gilt als Sammelbezeichnung für alle natürlich und synthetischen Tokol und Tokotrienolderivate, die qualitativ die biologische Aktivität von RRR-a-Tocopherol zeigen. Um den verschiedenen Verbindungen mit Vitamin-E-Aktivität Rechnung zu tragen, wird als Referenzsubstanz für diätetische Zwecke a-Tocopherol verwendet und die Vitamin-E-Aktivität in Milligramm a-Tocopherol-Äquivalenten angegeben. Sojaöl beispielsweise enthält 700 bis 1200 mg Gesamttocopherol und scheint damit eine gute Quelle für Vitamin E zu sein, dabei ist allerdings zu bedenken, dass das biologisch wichtige a-Tocopherol nur 3 bis 11 Prozent der Gesamttocopherole ausmachte, der Rest entfällt auf das biologisch praktisch inaktive y- und S-Tocopherol.

Angaben über die notwendige Zufuhr zum Erreichen der „präventiven Plasmaspiegel“ gelten für die Mehrzahl aller gesunden durch oxidativen Stress nicht speziell belasteten Erwachsenen (Nichtraucher) bis 65 Jahre. Diese können durch eine gezielte Ernährung erreicht werden. Es gibt Gruppen mit erhöhtem Bedarf (Personen mit starker Stressbelastung, Raucher, Schwangere, Stillende). Zigarettenraucher haben einen Mehrbedarf an Vitamin C (etwa 50 bis 100 mg) und Betacarotin, möglicherweise auch an anderen Antioxidanzien wie Vitamin E (1, 5, 7).
Obwohl exakte Daten fehlen, muss davon ausgegangen werden, dass der Bedarf auch bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen gesteigert ist. Die Resorption von Vitamin E und Carotinoiden kann bei gastroenterologischen Erkrankungen, insbesondere der exkretorischen Pankreasinsuffizienz, partieller und totaler Gastrektomie und bei Dünndarmerkrankungen eingeschränkt sein. Es gibt Hinweise, dass Patienten mit zystischer Fibrose, instabilem Diabetes oder chronischen Atemwegserkrankungen möglicherweise ebenfalls Störungen in der Vitamin-E- und -C-Bilanz und damit unter Umständen sekundär eine Verschlechterung des Antioxidanzienstatus haben können.

Ebenso haben operative Eingriffe mit Reperfusionssituationen (wie koronarer Bypass) eine Erhöhung des Bedarfs zur Folge.

Angereicherte Lebensmittel beziehungsweise Supplemente sind dann indiziert, wenn sich eine gezielte Ernährung nicht dauerhaft realisieren lässt. Um dem Verbraucher Hinweise für eine gezielte Ernährung bezüglich der antioxidativen Vitamine geben zu können, ist verstärkte Aufklärung notwendig. Hier muss besonders darauf hingewiesen werden, dass tierische Fette zwar aus guten Gründen durch pflanzliche Öle ersetzt werden sollten, dass aber die positive Wirkung dieser Fettsäuren von einem ausreichenden Schutz durch Vitamin E abhängig zu sein scheint. Daher sollten pflanzliche Öle mit hohem Nettogehalt an Vitamin E (Weizenkeim-, Sonnenblumen-, Olivenöl) solchen mit geringem Netto-Vitamin-E-Gehalt (zum Beispiel Distel-, Mais, Rübsatuen-, Traubenkern- und Sojabohnenöl) vorgezogen werden. Weiterhin soll wegen des hohen Gehaltes an Carotinoiden, phenolischer Antioxidanzien, Spurenelemente, B-Vitaminen und Ballaststoffen eine Steigerung der Zufuhr von vegetabilen Nahrungsbestandteilen insbesondere tiefgrünen und orangenen Gemüsen und Obstsorten empfohlen werden. Die derzeit tägliche Aufnahme von etwa 120 g- Gemüse pro Tag muss mindestens verdoppelt werden; damit eine präventiv wirksame Aufnahme vergleichbar der in Ländern wie Süditalien und Portugal erreicht wird.

Eine Steigerung der Antioxidanzienzufuhrstellt allerdings keine Kompensationsmaßnahme für einen „ungesunden Lebenswandel“ dar. Die Erhöhung der Aufnahme von Antioxidanzien ist darüber hinaus nur sinnvoll, wenn die oxidative Balance trotz weitestgehender Verminderung der prooxidativen Faktoren nicht wiederhergestellt werden kann.

Dies bedeutet, dass die Korrektur meiner suboptimalen Antioxidanzienzufuhr bei Gesunden wie auch bei Risikogruppen nur dann eine echte präventive Maßnahme darstellt, wenn gleichzeitig eine Minderung der prooxidativen Risikofaktoren verwirklicht wird.

Resümee

Die Autoren sind sich bewusst, dass zur Aufklärung möglicher präventiver Wirkungen von antioxidativen Vitaminen im Hinblick auf degetrerätive und neoplastische Erkrankungen noch ein großer Forschungsbedarf besteht. Intensiv nachgegangen werden muss auch den Hinweisen, dass antioxidative Vitamine bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen (M. Alzheimer, M. Parkinson, Diabetes, chronische und akute Entzündungen, Atemwegserkrankungen, Reperfusionssyndrom) eine entscheidende Rolle spielen können. Ziel einer präventionsorientierten medizinischen Forschung muss es sein, geeignete Maßnahmen zu entwickeln, die einen wesentlichen Beitrag zum Gesamtkonzept der Prävention liefern können.

Obwohl hinsichtlich Wirkungsweise und optimaler Dosierung von antioxidativen Nährstoffen und Nahrungsbestandteilen noch Unsicherheiten bestehen, sollte gerade wegen der Unbedenklichkeit bei richtiger Dosierung auf eine frühzeitige Vermeidung einer inadäquaten niedrigen Antioxidanzienzufuhr verstärkt hingewiesen werden, wobei auch wegen anderer günstiger Effekte der empfohlenen Nahrungsmittel einer Zufuhr durch Ernährung gegenüber Supplementierung eindeutig der Vorzug zu geben ist.

Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärzteblatt 1995; 92: A-1316-1321 [Heft 18]

(Bitte berichtigen)
Der vorstehende Beitrag wurde verfasst von den Teilriehmern des Hohenheimer Konsensusgesprächs „Antioxidative Vitamine in der Prävention“

Prof. Dr. med. Hans Konrad Biesalski, Univ. Hohenheim
Prof Dr. med. Hans Böhles, Univ. Frankfurt
Prof. Dr. Hermann Esterbauer, Univ. Graz; Österreich
Prof. Dr. Peter Fürst, Univ. Hohenheim
Prof. Dr. med. K. Fred Gey, Univ. Bern, Schweiz
Prof. Dr. med. Heinrich Kasper, Univ. Würzburg
Prof. Dr. med. Helmut Sies, Univ. Düsseldorf
Dr. med. John Weisburger, American Health Foundation, USA
Frau Dr. med. Gabriele Hundsdörfer, Bundesministerium für Gesundheit

Prof. Dr. med.
Hans Konrad Biesalski
Institut für Biologische Chemie und Ernährungswissenschaften
Universität Hohenheim
Fruwirthstraße 12
70593 Stuttgart

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Vitamin A - Neue Erkenntnisse, Nutzen und Risiken

Von Hans K. Biesalski, Mainz, und Kurt Seelert, Ludwigshafen

Vitamin A als ein essentieller Nahrungsbestandteil hat in den letzten Jahren zunehmendes Interesse in der experimentellen Forschung und klinischen Anwendung gefunden. Dies nicht zuletzt, da das Spektrum der den Vitamin-A-Derivaten zuzusprechenden Funktionen durch neuere Forschungsergebnisse immer größer wurde. Insbesondere die unterschiedlichen Wirkungsweisen der einzelnen Verbindungen auf Transformation, Differenzierung und Proliferation normaler und neoplastisch veränderter Zellen sind sehr komplex. Daraus erklärt sich, weshalb der Vitamin A-Mangel eine so vielfältige Symptomatik aufweist, bei der in Abhängigkeit von der Dauer des Mangels unterschiedliche Organe und Gewebe verschieden stark betroffen sein können. So kann z. B. die Schleimhaut des Respirationsepithels bereits bei einem marginalen Vitamin-A-Defizit betroffen sein, obwohl die typisch klinischen Symptome erst bei länger bestehendem Vitamin-A-Mangel auftreten. Während sich die Diagnose des chronischen Vitamin-A-Mangels aus der klinischen Symptomatik ergibt, kann sich der marginale Mangel der Diagnostik und damit einer adäquaten Therapie entziehen.

Bedeutung der Serumretinolbestimmung zur Diagnose des Vitamin-A-Status

Als diagnostischer Parameter zur Beurteilung des Vitamin-A-Status wird die Bestimmung des im Blut zirkulierenden Retinols (Vitamin A) verwendet. Dieses wird in Verbindung mit seinem Transportprotein RBP (Retinol-bindendes Protein) aus dem Hauptspeicher, der Leber, ausgeschleust, im Blut an TTR (Transthyretin) gebunden und über einen zellulären Rezeptor von der Targetzelle aufgenommen. Die verfügbaren Leberspeicher für Vitamin A können je nach Füllungszustand die Versorgung bei Ausbleiben einer kontinuierlichen Zufuhr aufrecht erhalten. Im allgemeinen geht man zwar davon aus, dass bei einem erwachsenen Menschen diese Speicher für 1 bis 2 Jahre ausreichen; diese Annahme ist jedoch, wie Untersuchungen aus jüngerer Zeit zeigen, nicht mehr zu halten. Insbesondere kann aus einem normalen Vitamin-A-Plasmaspiegel nicht auf die noch verfügbaren Leberspeicher geschlossen werden, da die Retinol-Serumkonzentration homöostatisch bis zur fast vollständigen Entleerung der Leberspeicher reguliert wird. Die Geschwindigkeit der Entleerung der Leberspeicher hängt aber von vielfältigen anderen Faktoren ab, die den Bedarf, die Verfügbarkeit und den Stoffwechsel des Vitamins beeinflussen (Hormone, Spurenelemente, Medikamente u. a.).

Die deutliche Erniedrigung des Serumretinolwertes unter Normalwerte (60 wg/dl bei Männern und 50 wg/dl bei Frauen, 25 wg/dl bei Neugeborenen und Kleinkindern) wird aber erst dann auftreten, wenn die Leberspeicher (Normalwert 20 bis 300 wg/g Leber) bis unter einen kritischen Punkt (unter 10 wg/g Leber) entleert sind (67, 45, 20). Spätestens zu diesem Zeitpunkt sind die auch in den peripheren Vitamin-A-abhängigen Geweben wie Tracheal- und Bronchialschleimhaut, Zunge und Keimdrüsen vorkommenden Vitamin-A-Speicher (44, 6) weitgehend entleert, und damit steht Vitamin A für die strukturelle Integrität dieser Gewebe nicht mehr ausreichend zur Verfügung (8, 77, 37, 38, 57).

Im marginalen Mangel ohne ausgeprägte Absenkung des Serumretinolspiegels können also bereits morphologische und biochemische Veränderungen vor allem im Bereich der Schleimhäute des Respirations- und Gastroinstestinaltraktes eingetreten sein (8, 37, 38). Dann aber kommt bei weiterer Entspeicherung der Leber der Abfall des Retinol-Serumspiegels als Indikator zu spät.

Unterstellt man eine suboptimale Zufuhr an Vitamin A mit der Nahrung, so kann sich also ein marginaler Mangel über längere Zeit einer Diagnostik entziehen.

Ätiologie des Vitamin A-Mangels

1. Ernährungsbedingter Vitamin-A-Mangel.

In Ländern der dritten Welt gehört der ausgeprägte Vitamin-A-Mangel (oft als Folge eines Proteinmangels mit unzureichender RBP-Bildung) zu den häufigsten Mangelerkrankungen überhaupt und wird an seiner klinischen Symptomatik - Bitotsche Flecken, Xerophthalmie - klar erkannt. In Industrienationen ist jedoch diese Form des Vitamin-A-Mangels bei ausreichendem Nahrungsangebot eher selten anzutreffen. Vielmehr finden sich marginale Mangelsituationen, die ohne fassbare klinische Symptomatik leicht übersehen werden. Die Ursachen hierfür sind Fehlernährungen oder aber Erkrankungen, die in unterschiedlicher Weise die Verfügbarkeit des Vitamins einschränken. Nach Untersuchungen des US-Landwirtschaftsministeriums (68, 16, 17) über das Ernährungsverhalten von 21 500 US-Amerikanern konsumieren nur 50% der Probanden 100% der erforderlichen täglichen Vitamin-A-Menge (U.S. Recommanded Daily Allowances = RDA) von 5000 I. E., während bei Frauen (23 bis 34 Jahre) sogar nur 40% die geforderten RDA-Werte erreichten. Eine Zufuhr unter 70% der RDA wird als marginal angesehen (68) und findet sich bei 31% des untersuchten Gesamtkollektivs und bei 41% der Frauen. Obgleich die Speicher des Vitamins in der Leber Schwankungen der Zufuhr weitgehend ausgleichen, kann es jedoch bei unzureichender Zufuhr auch beim Gesunden langfristig zu einem marginalen Mangel kommen und damit zu einer Unterversorgung peripherer Gewebe.

Kommt es zu verschiedenen Erkrankungen, die entweder die Resorption des Vitamins beeinflussen oder aber mit einem erhöhten Verbrauch einhergehen, so wird sich besonders bei geringen Leberspeichern (Kleinkinder, konsumierende Erkrankungen, chronischer Alkoholkonsum) noch rascher ein marginaler Mangel entwickeln können. Dabei kann die wiederholt gemessene Erniedrigung des Retinolserumwertes unter Normalwerte - wegen der homöostatischen Regelung - als Indikator eines marginalen Vitamin-A-Mangel interpretiert werden (20, 45).

2. Erkrankungen, die einen Vitamin-A-Mangel bewirken können.

Hierbei müssen Erkrankungen unterschieden werden, die die Aufnahme des Vitamins behindern, sodass die Zufuhr den Bedarf unterschreitet, und Krankheiten, die einen verstärkten Verbrauch des Vitamins bzw. Störungen des Metabolismus des Vitamins bewirken.

3. Erkrankungen, die die Resorption des Vitamin A behindern.

Bei Maldigestions- und Malabsorptionssyndromen, bei Morbus Crohn wie auch parasitären Darmerkrankungen sind infolge einer eingeschränkten Resorption des Vitamin A erniedrigte Retinol- und RBP-Serumwerte beschrieben (61, 69, 59, 39, 54, 7). Über einen besonderen Fall an Vitamin-A-Mangel durch intestinale Faktoren berichtet Wechsler (71), der eine 15-jährige Patientin beschreibt, die nach einer Operation mit Dünndarm-Bypass wegen Fettsucht zwei Jahre später wegen therapieresistener follikulärer keratotischer Läsionen der Extremitäten und Nachtblindheit erneut in Behandlung kam. Obgleich der Vitamin-A-Plasmawert mit 16 ltg/dl zwar deutlich erniedrigt war, aber nach WHO noch keinen Mangel (=10 gg/dl) signalisierte, kam es zu einer spontanen Besserung der Nachtblindheit und der Hauterscheinungen nach hochdosierter Vitamin-A-Therapie. Dies zeigt, dass Vitamin-A-Mangelerscheinungen nicht unbedingt mit drastisch erniedrigten Vitamin-A-Serumwerten einhergehen müssen und dass bei ausgedehnten Erkrankungen oder Resektionen des Dünndarms eine Vitamin-A-Substitution mitbedacht werden muss. Störungen der Resorption fettlöslicher Substanzen sind vor allem beim fieberhaft erkrankten Säugling beschrieben (19, 59).

Vor allem infolge von Maserninfektionen (29, 32), aber auch bei Windpocken (2) treten erniedrigte Retinol- und RBP-Serumwerte auf. Ob es sich hierbei um eine gestörte Resorption, einen erhöhten Bedarf oder aber um Veränderungen des bisher unbekannten Reglers der Retinolserumhomöostase handelt, kann nicht sicher gesagt werden. Als Resultat ist jedoch die periphere Verfügbarkeit des Vitamins eingeschränkt, was zu Defiziten mit entsprechenden Veränderungen führen kann. Dafür spricht, dass bei Vitamin-A-Mangel eine zusätzliche Maserninfektion den Grad Vitamin-A-Mangel
bedingter Veränderungen der Kornea deutlich verstärkt (29).

4. Verwertungsstörungen.

Bei Patienten mit Erkrankungen der Leber sind die Plasma-Vitamin-A- und RBP-Spiegel häufig erniedrigt (55) und daher gelegentlich mit den klinischen Symptomen (Nachtblindheit) eines Vitamin-A-Mangels verbunden. Smith und Goodman (60) zeigten in ihrer umfangreichen Studie, dass die Plasmawerte von Vitamin A, RBP und TTR bei Zirrhose sowie bei chronischer aktiver und akuter Virushepatitis signifikant erniedrigt waren. Im bioptischen Material betroffener Patienten konnten wiederholt niedrigere, aber innerhalb des Normalbereiches liegende Vitamin-A-Speicher gemessen werden. Es wird vermutet, daß der geringere Serumspiegel durch eine geringere Synthese und/oder eine gestörte Ausschleusung von RBP bedingt ist. Durch chronische Alkoholzufuhr bei Ratten konnten in einer anderen Studie hingegen erniedrigte Vitamin-A-Leberwerte bei gleichzeitig erhöhten Retinolserumwerten festgestellt werden (52, 53). Bei leichter Leberzellstoffwechselstörung (Fettleber) nach chronischer Alkoholzufuhr wurden beim Menschen normale Retinolplasmawerte bei fast entspeicherter Leber gemessen (34, 35). Mobarhan und Mitarbeiter (40) haben darüber hinaus gezeigt, dass chronischer Alkoholkonsum langfristig nicht nur zu einer Entleerung der zentralen (Leber), sondern auch der peripheren Vitamin-A-Speicher führt.

Durch die vorab geschilderten Erkrankungen bzw. die mangelhafte Zufuhr an Vitamin A können, wie bereits erörtert, marginale Mangelzustände entstehen, die sich aufgrund fehlender Indikatoren einer Diagnostik entziehen. Auch die bisher vorgestellten Belastungstests sind nur im Fall eines länger bestehenden marginalen Vitamin-A-Mangels aussagekräftig. Somit muss davon ausgegangen werden, dass bestimmte unspezifische Symptome einen Hinweis auf ein peripheres Vitamin-A-Defizit darstellen und eine entsprechende (prophylaktische) Therapie notwendig machen können. Zu diesen Symptomen zählen in erster Linie Erkrankungen des Tracheobronchialtraktes.

5. Vitamin A und Erkrankungen des Respirationstraktes.

Vor dem Hintergrund der niedrigen Plasmaretinolwerte und mangelnden Leberspeicher neugeborener und besonders frühgeborener Kinder (56) ist eine Erkrankung, die in diesem Alter häufig zu schweren Komplikationen führt, besonders zu beachten, da sich hier enge Korrelationen zwischen Vitamin-A-Verfügbarkeit und typischen im Vitamin-A-Mangel zu beobachtenden Veränderungen ergeben: die bronchopulmonale Dysplasie.

Vitamin A beeinflusst das regelrechte Wachstum und die Differenzierung epithelialer Zellen. Ausgeprägter Vitamin-A-Mangel verursacht typische Veränderungen des tracheobronchialen Epithels, wie Basalzellproliferation, die zur Nekrose des darüberliegenden Gewebes führt und letztlich eine squamöse Metaplasie zur Folge hat (74, 37). Infolge der zellulären Veränderungen kommt es zu einem mehr oder weniger stark ausgeprägten Verlust von Zilien (8, 24) mit dem Ergebnis gestörter mukoziliärer Clearance. Dabei korreliert das Ausmaß des Zilienverlustes, wie Born und Mitarbeiter (12) zeigen konnten, mit dem Grad des Vitamin-A-Mangels.

Ähnliche morphologische Veränderungen (nekrotisierende Bronchiolitis und squamöse Metaplasie des Tracheobronchialepithels) finden sich bei der als bronchopulmonale Dysplasie (BPD) bezeichneten Erkrankung, die vor allem bei Frühgeborenen infolge einer Störung der hyalinen Membranen (Hyaline membrane deficiency, HMD) zu beobachten ist (43). Die Folge ist eine Reduktion der mukoziliären Clearance und damit eine Prädisposition für schwere rezidivierende Infekte (70, 48).

Aufgrund dieser morphologischen Gemeinsamkeiten und der besonderen Situation der Vitamin-A-Versorgung des Frühgeborenen ist daher die Vermutung geäußert worden, dass die BPD durch einen Vitamin-A-Mangel mitverursacht oder aber in ihrem Verlauf mit beeinflusst wird (28, 56). Die Ätiologie der BPD ist allerdings multifaktoriell, und es werden sowohl exogene (mechanische Beatmung, zusätzliche 02-Therapie) als auch endogene Faktoren (z. B. HMD) diskutiert (43, 65, 9).

Nach Untersuchungen von Shenai et al. (56) könnte Vitamin A einen protektiven Effekt auf die Heilung der nekrotisierenden Bronchiolitis und der squamösen Dysplasie haben, die mit der BPD einhergehen. In den Untersuchungen zeigte sich, dass Neugeborene mit BPD signifikante niedrigere Plasmaretinolspiegel aufwiesen als vergleichbare Neugeborene ohne BPD. Während bei den gesunden Kindern der Plasmaspiegel nach der Geburt leicht anstieg oder konstant blieb, zeigte sich bei den an BPD erkrankten in der 1. bis 3. Woche ein deutlicher Abfall der ohnehin schon erniedrigten Plasmaspiegel. Eine mögliche Ursache kann hierbei allerdings sowohl in einem verstärkten Verbrauch oder einer gestörten Verwertung des Vitamin A bei den erkrankten Kindern liegen, als auch in der Tatsache, dass die erkrankten Kinder in der Regel länger künstlich ernährt wurden als die Gesunden. Verminderte Leberreserven des Neugeborenen können also als ein Prädispositionsfaktor der BPD angesehen werden.

Zu ähnlichen Ergebnissen kommen auch Hustead und Mitarbeiter (28), die feststellen, dass Neugeborene mit BPD signifikant erniedrigte Plasmaretinolwerte aufweisen. Als mögliche Ursache diskutieren sie: geringe Ausgangswerte (bei Geburt), unzureichende Vitamin-A-Zufuhr (postnatal) und reduzierte Mobilisierung oder gesteigerte Utilisierung des Vitamins. Geringe Ausgangswerte im Sinne niedriger Leberspeicher und reaktiv erniedrigter Serumwerte finden sich durchaus bei Neugeborenen und vor allem Frühgeborenen, insbesondere dann, wenn die Zufuhr des während der Schwangerschaft ohnedies gesteigerten Vitamin-A-Bedarfs deutlich unterschritten wurde, was auch in Industrienationen beobachtet werden kann (18).

Vitamin A und Krebs

Metaplastische Veränderungen und Zilienverlust sind Zeichen einer Vielzahl tracheobronchialer Erkrankungen. Squamöse Metaplasie mit Zilienverlust findet sich auch bei nicht neoplastischen Lungenerkrankungen, wie nach chronischer Zigarettenrauchinhalation (3), chronischen (51) und akuten Infekten der Atemwege (75, 49, 27, 25).

Da solche squamös-metaplastischen Veränderungen, wie sie bei Vitamin-A-Mangel, aber auch nach chemischen oder physikalischen Noxen beobachtet werden, gerne mit der Entwicklung von Präkanzerosen in Zusammenhang gebracht werden (41, 42) und Vitamin A in vitro wie in vivo deutliche antineelastische Wirkungen zeigt (63), hat es nicht an Versuchen gefehlt, einen Zusammenhang zwischen Karzinomentstehung und individueller Vitamin-A-Versorgung herzustellen.

Epidemiologische Studien zu Vitamin-A-Mangel und Karzinogenese. Unter Berücksichtigung der vorab erörterten Unsicherheiten einer Objektivierung von Retinolplasmawerten sind epidemiologische Untersuchungen hinsichtlich ihrer Aussage nur mit Vorbehalten zu interpretieren. Mehr Informationen zu einem hypothetisch angenommenen Zusammenhang zwischen Vitamin-A-Versorgung und Karzinominzidenz liefern Untersuchungen zum Ernährungsverhalten. Dabei sind vor allem solche Untersuchungen interessant, die den Einfluss einer Vitamin-A- bzw. ß-Carotin-Zufuhr auf die Entwicklung von Karzinomen in bekannten Risikogruppen, wie z. B. bei Rauchern, oder aber bei Gruppen mit einer alkoholtoxisch induzierten Vitamin-A-Stoffwechselstörung untersucht haben. Werden die Kollektive der einzelnen Untersucher randomisiert, so zeigt sich, dass die Karzinominzidenz - vor allem die der Lunge - bei Rauchern, die eine geringe Vitamin-A-Zufuhr mit der Nahrung aufwiesen, signifikant höher war als bei solchen, die deutlich mehr Vitamin A konsumierten (13, 22, 23, 31). Das Karzinomrisiko zeigt eine deutliche Abhängigkeit vom Grad der Gesamtzufuhr an Vitamin A und Provitamin insbesondere auch bei den Personen, die regelmäßig Alkohol konsumierten (31). Auch in diesem Kollektiv findet sich - wie bei Rauchern - eine Korrelation zwischen der relativen Höhe der Vitaminzufuhr und dem Karzinomrisiko, d. h. dass eine hohe Vitaminzufuhr trotz Alkoholkonsum das Karzinomrisiko verringert und eine geringe Vitamin-A-Zufuhr bei chronischem Alkoholmissbrauch das Risiko erhöht. Daß regelmäßige Alkoholzufuhr über die dabei unzweifelhaft entstehende Leberzellstoffwechselstörung zu einem Vitamin-A-Versorgungsdefizit führt (abhängig vom Ausmaß der Leberschädigung), scheint die Studie von Kvale und Mitarbeitern (31) zu bestätigen, die bei der Bestimmung der Serumretinolwerte in allen Gruppen nur bei dem Kollektiv der Alkoholiker eine deutliche negative Korrelation zur Karzinominzidenz fanden. Stähelin und Mitarbeiter (64) fanden ebenfalls eine deutliche Korrelation zwischen Alkoholkonsum und Lungenkarzinominzidenz bei 4224 untersuchten Männern, während sie beim Gesamtkollektiv keinen Zusammenhang zwischen Serumretinolwerten und Lungenkarzinominzidenz feststellen konnten.

In diesem Zusammenhang ist ein längerfristiges Vitamin-A-Defizit besonders der peripheren Speicherregionen des Respirationsepithels denkbar, da Alkohol nicht nur zu einer Depletierung der Leber, sondern auch der extrahepatischen Speicher führt (53, 40). Leo und Lieber (35) haben bei unterschiedlichen Kollektiven mit geringer bis schwerer Leberzellstoffwechselstörung (chronisch persistierende Hepatitis, alkoholische Fettleber, alkoholische Hepatitis und Zirrhose) gezeigt, dass es zu einer Entspeicherung der Leber weit unter Normalwerte kam. In allen Fällen zeigt sich keine signifikante Erniedrigung der Plasmaretinolspiegel oder der RBP-Werte, so dass sich dieses Vitamin-A-Defizit der klinisch-biochemischen Diagnostik entzieht, was wiederum die fehlende Korrelation zwischen Plasmawert und Lungenkarzinominzidenz der Untersuchung von Stähelin und Mitarbeiter (64) erklärt. Dies bedeutet aber, dass, wie vorab erörtert, in diesem Fall (Alkoholiker) bereits mit strukturellen Veränderungen des Respirationsepithels als Folge eines Vitamin-A-Defizits im Sinne einer squamösen Metaplasie gerechnet werden kann. Die vorliegenden epidemiologischen Befunde lassen den möglichen Schluss zu, dass der Vitamin-A-Mangel das Risiko einer Karzinomentstehung erhöht, ohne dass jedoch damit gesagt ist, dass die Unterversorgung mit Vitamin A allein ein Neoplasma verursachen kann.

In zahlreichen experimentellen In-vivo- und In-vitro-Befunden konnte in den vergangenen Jahren demonstriert werden, dass das Vitamin A für die Struktur von Haut und Schleimhaut im allgemeinen und für das Respirationsepithel im besonderen essentiell ist und darüber hinaus besonders in strukturelle Reparationsvorgänge eingreift, wenn das Gewebe durch physikalische und chemische Noxen geschädigt wurde. Dies unterstreicht jedoch die besondere Rolle des Vitamin A bei der Prävention neoplastischer Veränderungen des Epithels und hat dazu geführt, dass eine Vielzahl klinischer Studien sich mit der Wirkungsweise des Vitamins bei der Therapie von Neoplasmen der Lunge sowie des Nasen-Rachenraumes, aber auch der Blase, der Zervix und des Gastrointestinaltraktes befaßthaben.

Die Darstellung der Beeinflussung des Respirationsepithels vor dem Hintergrund einer möglichen Wirkung des Vitamin A bei der Verhinderung einer Präkanzerose oder der Induktion eines Neoplasmas beschreibt nur einen Teilaspekt der „antineoplastischen Wirkung“ des Vitamins. Umfangreiche experimentelle In-vivo- und In-vitro-Untersuchungen haben deutlich gemacht, dass das Vitamin A direkt in zelluläre Differenzierungsvorgänge regulierend eingreift, die mit Induktions- und Wachstumsphasen von Neoplasmen zusammenhängen.

Eine solche Darstellung wird in Übersichtsarbeiten der letzten Jahre gegeben (73, 14) und zeigt, dass das Vitamin A durch Beeinflussung der Genexpression, der Glykoproteinsynthese und des Immunsystems auf den verschiedensten nukleären und extranukleären Ebenen in spezifische Differenzierungs- und Transformierungsvorgänge regulierend eingreift. Dabei ist vor allem auch gezeigt worden, dass Tumorinduktion und Wachstum in vitro wie in vivo durch Vitamin A gehemmt werden kann (63, 5).

Toxikologie

Bei einmaliger oraler Applikation von 300 000 I. E. in öliger bzw. wässriger Lösung zur Therapie eines Vitamin-A-Mangels wird in den meisten beschriebenen Fällen (vorwiegend Kinder zwischen 1 und 5 Jahren) über keine Nebenwirkungen berichtet (46, 50, 62). In Einzelfällen traten vorübergehende Nebenwirkungen wie Schwindel, Kopfschmerzen und Erbrechen auf (47, 58). Bei Kindern zwischen 9 Monaten und 6 Jahren beschreibt Bonvier (11) eine leichte Fontanellenschwellung nach einmaliger Dosis von 300 000 bzw. 900 000 I. E. Marioni und Panizon (36) beschreiben bei einer Gruppe von 22 Kindern zwischen 6 Monaten und 7 Jahren nach einmaliger Gabe von 300 000 I. E. bzw. 750 000 I. E. (zusammen mit Vitamin D) eine Fontanellenschwellung, Kopfschmerzen, Erbrechen und Schwindel und eine vollständige Rückkehr der Symptomatik nach 36 Stunden.

Eine von Bauernfeind (4) durchgeführte umfangreiche Analyse der Literatur kam zu folgendem Ergebnis: „Eine Untersuchung von 75 bisher bekannten Berichten chronischer Hypervitaminose A bei Erwachsenen zeigt, dass die toxischen Erscheinungen sich rascher bei täglicher Einnahme sehr hoher Dosen entwickeln. Tägliche Aufnahme von 1 Million I. E. oder mehr manifestiert sich in toxischen Erscheinungen nach Tagen oder mehreren Wochen. Zufuhr von 400 000 bis 700 000 i. E. pro Tag führt nach 1 bis 36 Monaten zu toxischen Symptomen und 150 000 bis 200 000 I. E. täglich nach 6 bis 85 Monaten.“

Toxische Erscheinungen hängen in ihrem Auftreten und ihrem Schweregrad wesentlich von dem Vitamin-A-Status des einzelnen ab, sodass bei schlechter Versorgung hohe Dosierungen besser toleriert werden als bei ausreichend gefüllten Leberspeichern.

Wegen der Abhängigkeit der toxischen Symptome von unterschiedlichen Randbedingungen wie Leberspeicher, Alter, Proteinversorgung oder verschiedenen Grunderkrankungen kann kaum eine echte therapeutische Breite ermittelt werden. Die Untersuchungen von Goodman und Mitarbeitern (21) haben gezeigt, dass bei täglicher Zufuhr von 200 000 i. E. pro mz Körperoberfläche (330 000 I. E. pro Mensch) über einen Zeitraum von bis zu 4 Monaten keine wesentlichen Nebenwirkungen angegeben wurden. Anders liegen jedoch die Verhältnisse, wenn eine Vitamin-A-Therapie oder Substitution bei Schwangeren oder Frauen im gebärfähigen Alter durchgeführt wird.

Teratogene Aktivität des Vitamin A

Deutliche Unter- und massive Überversorgung mit Vitamin A führt in Tierversuchen zu teratogenen Schäden. Dabei muss jedoch streng unterschieden werden zwischen Retinsäurederivaten, die zu therapeutischen Zwecken eingesetzt wurden, und Retinol bzw. Retinylestern, die im Sinne einer Substitution zugeführt wurden. Bei der hier anstehenden Frage einer Beurteilung der teratogenen Aktivität als Folge einer Überdosierung von Vitamin A kann es also nicht um die Beurteilung von Schäden infolge einer Retinsäuretherapie gehen.

Bei den Retinsäurederivaten (insbesonders Isotretinoin = 13-cis-Retinsäure), welche zur Behandlung der schweren zystischen Akne und chronischer Dermatosen eingesetzt werden (10), finden sich zahlreiche Beschreibungen teratogener Wirkungen vor allem bei Tieren (26, 72). Beim Menschen liegen ebenso Untersuchungen vor, die einen kausalen Zusammenhang zwischen erhöhter Spontanabortrate sowie Missbildungen (Retinoidsyndrom) zeigen (33).

Für Retinol und Retinylester liegen im Tierversuch -ebenfalls Beschreibungen teratogener Wirkungen vor, die jedoch beim Menschen bisher nicht verifiziert wurden (30).

Da über nur sehr wenige Fälle teratogener Wirkungen von Vitamin A (als Retinol oder Retinylester) beim Menschen berichtet wurde, gestaltet sich eine epidemiologische Bewertung äußerst schwierig. So haben Rosa und Mitarbeiter, Food and Drug Administration (FDA), bis 1986 über 18 Fälle von Mißbildungen nach hoher Vitamin-A-Zufuhr lange vor und während der Schwangerschaft berichtet (78). Sie kommen zu dem Schluss: „Although the data so far do not provide human dose/risk estimates, findings in laboratory studies and human experience with other vitamin A analogues provide reason for cautioning against long term exposures of 25 000 units per day or more in woman who may become pregnant.”

Vor dem Hintergrund von Tierversuchen, Erfahrungen mit Retinoiden beim Menschen und den wenigen Fällen von Fötus-Schäden, die mit sehr hohen Vitamin-A-Gaben in Verbindung gebracht werden, wurden im Laufe des Jahres 1987 Empfehlungen von verschiedenen Institutionen zur Vitamin-A-Dosierung für Schwangere gegeben. Schwangere und Frauen, die schwanger werden könnten, sollten ihre Vitamin-A-Einnahmen bei der Nahrungsergänzung auf maximal 8000 bis 10 000 i. E. Vitamin A/Tag begrenzen. 8000 I. E. Vitamin A/Tag empfiehlt die FDA als tägliche Gesamtaufnahme für Schwangere. 8000 I. E. Vitamin A/Tag nennen die Teratology Society (66) und das American College of Obstetricians and Gynecologists (1), 10 000 I. E. das Council of Responsible Nutrition (15) und die International Vitamin A Consultative Group (IVACG; 30) als obere Grenze für Präparate zur Nahrungsergänzung. IVACG und WHO sehen 10 000 I. E. Vitamin A/Tag als Ergänzung für Schwangere als unbedenklich an, raten jedoch zu dieser Dosis nur dann, wenn eine Unterversorgung mit Vitamin A angenommen werden kann (30). In einem Workshop der mit der Teratogenität von Vitamin A in USA befaßten Institutionen Ende September 1987 in Little Rock, Arkansas, wurden die bisherigen Empfehlungen bestätigt und neue notwendige Forschungsziele definiert.

Die Grenzwerte von 8000 bzw. 10 000 I. E. Vitamin A/Tag für Schwangere lassen sich wissenschaftlich nicht begründen; sie ergeben sich aus dem hohen Sicherheitsbewußtsein aller Verantwortlichen. Die Grenzwerte wurden auch deshalb so gewählt, weil eine normale Nahrungsergänzung keine höhere Dosierung erfordert.

Resümee

Vitamin A ist für Wachstum, Entwicklung und strukturelle Integrität von Haut und Schleimhäuten essentiell. Fehlt das Vitamin, so kommt es vor allem im Bereich der Schleimhäute zu squamösmetaplastischen Veränderungen, wie sie auch bei anderen Noxen auftreten und allgemein als präkanzeröse Erscheinungen angesehen werden. Diese Beobachtungen sowie die Tatsache, dass im tierexperimentellen Vitamin-A-Mangel gehäuft epitheliale Tumoren beobachtet wurden, hat zu einer intensiven Untersuchung dieser Zusammenhänge in tierexperimentellen, klinischen und epidemiologischen Studien geführt. Es konnte festgestellt werden, dass
- die Vitamin-A-Mangel-bedingte squamöse Metaplasie durch Zufuhr des Vitamins reversibel ist
- es Hinweise gibt, dass auch bei normaler Vitamin-A-Versorgung die durch andere Noxen ausgelösten squamösen metaplastischen Veränderungen vor allem im Bereich des Tracheobronchialepithels durch Vitamin A wieder in das phänotypische Ursprungsepithel zurückgeführt werden konnten
- Vitamin A die Induktion chemisch induzierter Neoplasmen verhindern kann
- Vitamin A das Wachstum von Tumorzellen in vitro und in vivo hemmt
- Vitamin A die Häufigkeit von Tumorrezidiven nach chirurgischer, radiologischer oder zytostatischer Therapie vermindert
- hohe Vitamin-A- und Provitamin-A-Zufuhr mit der Nahrung zu einer deutlichen Verringerung des Lungenkarzinomrisikos durch Karzinogene (z. B. Zigarettenrauchinhalation, Benzo(a)pyren u. a.) zu führen scheint.

Für die Prävention maligner Neoplasien bedeutet dies aber, dass auch in Industrienationen neben einer Ernährungsberatung eine Substitutionsempfehlung zumindest bei den Risikogruppen gegeben werden kann. Dies nicht zuletzt, da die Beurteilung der bisher verfügbaren Literatur mehr und mehr starke Hinweise für die Bedeutung dieses Vitamins in Zusammenhang mit der Karzinogenese gibt. Überlegungen, die zur Prävention von Karzinomen eine tägliche Zufuhr von mehr als 10 000 I. E. Vitamin A empfehlen, stützen sich jedoch mehr auf spekulative Berechnungen als auf wissenschaftlich fundierte Erkenntnisse. Berücksichtigt man, dass Vitamin A und ß-Carotin in unterschiedlichen Stadien der Karzinomentwicklung wirksam zu sein scheinen, so muss die Zufuhr von Vitamin A und seinen Provitaminen in einem ausgewogenen Verhältnis stehen. Dabei ist das Problem toxischer Nebenwirkungen im empfohlenen Bereich der Substitutionen vernachlässigbar, wenn berücksichtigt wird, dass bei Kindern und Schwangeren eine tägliche Zufuhr von 10 000 i. E. Vitamin A als Nahrungsergänzung nicht überschritten werden sollte (IVACG, 1986).

Literatur

(1) ACOG The American College of Obstetricians and Gynecologists (1987): ACOG Committee Statement, Vitamin A Supplementation During Pregnancy. One East Wacker Drive, Suite 2700, Chicago, Illinois

(2) Arroyave, L., M. Calcano: Rescenso de los niveles sericos de retinol y su protein de enlace (RBP) durante los infecciones. Arch. Latinoam. Nutr. 29, 233 (1979)

(3) Auerbach, O., A. P. Stout, E. C. Hammond, L. Garfinkel: Changes in bronchial epithelium in relation to cigarette smoking and relation to lung cancer. New Engl. J. Med., 265, 253 (1961)

(4) Bauernfeind, J. C.: The Safe use of vitamin A. The Nutrition Foundation, Washington D. C. 1980

(5) Bertram, J. S., J. E. Martner: Inhibition by retinoids of neoplastic transformation in vitro: cellular and biochemical mechanisms, in: Retinoids in differentiation and disease, 113 Foundation Symposium, Pitman, London 1985

(6) Biesalski, H. K.: Vitamin A und Innenohr. Entwicklung und Anwendung biochemischer und elektrophysiologischer Untersuchungen. Habilitationsschrift 1986

(7) Biesalski, H. K., G. Hafner, M. Gross, K. H. Bässler: Vitamin A im Serum gesunder Probanden und klinischer Kollektive. Infusionstherapie 12, 109-114 (1985)

(8) Biesalski, H. K., E. Stofft, U. Wellner, U. Niederauer, K. H. Bässler: Vitamin A and ciliated cells. I. Respiratory epithelia. Z. Ernährungswissenschaft 25, 114-122 (1986)

(9) Boat, T. F.: Studies of oxygen toxicity in cultured human neonatal respiratory epithelium. J. Pediatr. 95, 916 (1979)

(10) Bollag, W.: Vitamin A and retinoids: from nutrition to pharmacotherapy in dermatology and oncology. Lancet 1, 860-863 (1983)

(11) Bonvier, G.: Ricerche Clinico-Sperimentali sull' „Idrocefalo Acuto Benigno” da Vitamina A. Acta Pediat. Lat. 10, 718-729 (1957)

(12) Boren, H. G., J. Pauly, E. C. Wright, D. G. Kaufmann, J. M. Smith, C. C. Harris: Cell population in the hamster tracheal epithelium in relatidn to vitamin A status. Int. J. Vit. Nutr. Res. 44, 382 (1974)

(13) Byers, T., J. Vena, C. Mettlin, M. Swanson, S. Graham: Dietary vitamin A and lung cancer risk: an analysis by histologic subtypes. Am. J. Epidemiol. 120, 769-776 (1984)

(14) Ciba Foundation Symposium 113: Retinoids, differentiation and disease, Pitman, London 1985

(15) CRN Council for Responsible Nutrition, 2100 M Street, N. W., Suite 602, Washington D. C.: Vitamin A Policy. CRN-News: 1-2, (1987)

(16) Crocetti, A. F., H. E. Guthrie: Eating behavior and associated nutrient quality of dies. Anarem Systems Research Corporation, New York 1982

(17) Dickinson, A, (1987): Benefits of nutritional supplements. Council for responsible Nutrition, 2100 M Street, Suite 602, Washington D. C. 20037

(18) Dostalova, L.: Correlation of the vitamin status between mother and newborn during delivery. Dev. Pharmacol. Ther. 4, 45 (1982)

(19) Droese, W., H. Stolley: Sekretion und Resorption, in: Die physiologische Entwicklung des Kindes (Hrsg. F. Linneweh), Springer, Berlin 1959

(20) Gerlach, T., H. K. Biesalski, K. H. Bässler: Serum Vitamin A-Bestimmungen und ihre Aussagekraft zum Vitamin A-Status. Z. Ernährungswiss. 27, 57-70 (1988)

(21) Goodman, G. E., D. S. Alberts, D. L. Ernest: Phase 1 trial of retinol in cancer patients. J. clin. Oncol. 1, 394-399 (1983)

(22) Graham, S., C. Mettlin, J. Marshall: Dietary factors in the epidemiology of cancer of the larynx. Am. J. Epidemiol. 113, 675-680 (1981)

(23) Gregor, A., P. N. Lee, F. J. C. Roe, M. J. Wilson, A. Melton: Comparison of dietary histories in lung cancer cases and controls with specific reference to vitamin A. Nutr. Cancer 2, 93 (1980)

(24) Harris, C. C., T. Silverman, J. M. Smith, F. Jackson, H. G. Boren: Proliferation of tracheal epithelial cells in normal and vitamin A deficient Syrian hamsters. J. Natl. Cancer Inst. 51, 1059 (1974)

(25) Hartung, W., W. Kissler, K. Teige, H. Thoma: Pathologisch anatomische Folgen chronischer Bronchitis und deren Beziehung zur Lungen-Funktion. Progr. Resp. Res. 6, 108-134 (1971)

(26) Hassell, J. R., J. H. Greenberg, M. C. Johnston: Inhibition of cranial neural crest cell development in the cultured chick embryo. J. Embryol. Exp. Morphol. 39, 267-271 (1977)

(27) Hilding, A. C.: Mucociliary insufficiency and its possible relation to chronic bronchitis and emphysema, in: Progress in Research in Em physema and Chronic Bronchitits (ed. R. S. Mitchell), Karger, Basel 1964

(28) Hustead, V. A., G. R. Gutcher, S. A. Anderson, R. D. Zachmann: Relationship of vitamin A (retinol) status to lung disease in the preterm infant. J. Pediat. 105, 610 (1984)

(29) Inua, M., M. B. Duggan, C. E. West, H. C. Whittle, O. I. Kogbe, J. H. Sandfort-Smith, J. Glover: Post-measles corneal ulceration in children in northern Nigeria: the role of vitamin A, malnutrition and measles. Arm. Trop. Pediatr. 3, 181 (1983)

(30) IVACG International Vitamin A Consultative Group: Position Paper, The safe use of vitamin A by women during the reproductive years., IVACG Secretariat, ILSI, 1126 Sixteenth Street, N.W., Washington D. C., April 1986

(31) Kvale, G., E. Bjelke, J. T. Gart: Dietary habits und lung cancer risks. Int. J. Cancer 31, 397-405 (1983)

(32) Laditan, A. A. O., M. Fafunso: Serum levels of vitamin A, beta-carotene and albumin in children with measles. East African Med. J. 58, (1981)

(33) Lammer, E. J., D. T. Chen, R. M. Hoar, et al.: Retinoic acid embryopathy. New Engl. J. Med. 313, 837-841 (1985)

(34) Leo, M. A., M. Arai, M. Sato, C. S. Lieber: Hepatotoxicity of vitamin A and ethanol in the rat. Gastroenterology 82, 194 (1982)

(35) Leo, M. A., C. S. Lieber: Hepatic vitamin A depletion in alcoholic liver injury. N. Engl. J. Med. 307, 597-601 (1982)

(36) Marinoni, J., F. Panizon: Sul Cosidetto Idrocefalo acuto da Vitamina A. Acta Pediat. Lat. 7, 309-317 (1954)

(37) McDowell, E. M., K. P. Keenan, M. Huang: Effects of vitamin A deprivation an hamster tracheal epithelium. Virchows Arch. (Cell Pathol.) 45, 197-219 (1984)

(38) McDowell, E. M., K. P. Keenan, M. Huang: Restoration of mucociliary tracheal epithelium following deprivation of vitamin A. Virchows Arch. (Cell Pathol.) 45, 221-240 (1984)

(39) Migasena, S.: A study of serum vitamin A levels in patients suffering from parasitic disease in Thailand. Proc. 1. S. E. Asian Seminar an Nutrition (Djakarta 1969)

(40) Mobarhan, S., T. J. Layden, H. Friedman, A. Kunigkt, P. Donahue: Depletion of liver and esophageal epithelium vitamin A after chronic moderate ethanol consumption in rats: Inverse relation to zinc in nutriture. Hepatology 6, 615-621 (1986)

(41) Nettesheim, P., R. A. Griesemer: Experimental models for studies of respiratory tract carcinogenesis, in: Pathogenesis and Therapy of Lung Cancer (ed. C. C. Harris), Marcel Dekker Inc., New York 1978

(42) Nettesheim, P., C. Snyder, J. C. S. Kim: Vitamin A and the susceptibility of respiratory tract tissues to carcinogenic insult. Environ Health Perspect 29, 89-93 (1979)

(43) Northway, W. H., R. C. Rosan, D. Y. Porter: Pulmonary disease following respiratory therapy of hyalinemembrane disease: bronchopul monary dysplasia. N. Engl. J. Med. 276, 357 (1967)

(44) Okabe, T., H. Yorifuji, E. Yamada, F. Takaku: Isolation and characterization of vitamin A storing lung cells. Exp. Cell Res 154, 125 (1984)

(45) Olson, J. A., D. Gunning, R. A. Tilton: Liver concentrations of vitamin A and carotenoids, as a function of age and other parameters, of american children who died of various causes. Am. J. Clin. Nutr. 39, 903 (1984)

(46) Pereira, S. M., A. Begum: Failure of a massive single oral dose of vitamin A to prevent defrciency. Arch. Disease Childhood 46, 525-527 (1971)

(47) Reddy, V.: Vitamin A deficiency and blindness in Indian children. lud. J. Med. Res. 68, 26-37 (1978)

(48) Reidl, L., R. Jones: Bronchial mucosal cells. Fed. Proc. 38, 191 (1979)

(49) Reimer, A., C. Mecklenburg, M. G. Toremalm: The mucociliary activity of the upper respiratory tract. Acta otolaryng. Suppl. 355 (1978)

(50) Samsudan, D., I. G. Karyadi, I. J. Wirya: A study of the effects of annual administration of 300 000 IU oral vitamin A and deworming for prevention and treatment of vitamin A deficiency. Seminar an vitamin A deficiency, Jakarta, 25-29 (1974)

(51) Santa, C. R., J. Sand, J. Hirsch, M. A. Sackner: Tracheal mucous velocity in normal man and patients with obstructive lung disease: effects of terbutaline. Am. Rev. Resp. Dis. 109, 458-464 (1974)

(52) Sato, M., C. S. Lieber: Hepatic vitamin A depletion after chronic ethanol consumption. Gastroenterology 79, 1123 (1980)

(53) Sato, M., C. S. Lieber: Changes in vitamin A status after aeute ethanol administration in the rat. J. Nutr. 112, 1188 (1982)

(54) Schölmerich, J., M. S. Becher, P. Hoppe-Seyler, S. Matern, D. Häussinger, E. Löhle, E. Koettgen, W. Gerok: Zinc and vitamin A deficiency in Patients with Crohn's disease is correlated with activity but not with localization or extent of the disease. Hepato-gastroenterology 32, 34 (1985)

(55) Schölmerich, J., E. Löhle, E. Köttgen, W. Gerok: Zinc and vitamin A deficiency in liver cirrhosis. Hepato-gastroenterol. 30, 119 (1983)

(56) Shenai, J. P., F. Chytil, M. T. Stahlmann: Vitamin A status of neonates with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr. Res. 19, 185 (1985)

(57) Sherman, B. S.: The effect of vitamin A an the epithelial mitosis in vitro and in vivo. J. Invest. Dermatol. 37, 469-480 (1961)

(58) Sinha, D. P., F. B. Bang: Tbc eüea of a massiv dosis of vitamin A an the signs of vitamin A deficiency in preschool children. Am J. Clin. Nutr. 29, 110-115 (1976)

(59) Sivakumar, B., V. Reddy: Absorption of labellad vitamin A in children during infections. Brit. J. Nutr. 27, 299 (1972)

Smith, F. R., D. S. Goodman: The effect of diseases of the tiver, thyroid, and kidneys an the transport of vitamin A in human phrsma. J. Clin. Invest. 50, 2426 (1971)

(61) Smith, F. R., J. Lindenbaum: Human serum retinol transport in malabsorption. Am. J. Clin. Nutr. 27, 700 (1974)

(62) Sommer, A., 1. Tarwotjo, M. E. Djunaedi: Oral versus intramuscular vitamin A in the treatment of xerophthahnia. Lancet 8168, 557-559 (1980)

(63) Sporn, M. B., A. B. Roberts: Role of retinoids in differentiation and carcinogenesis. Cancer Research 43, 3034-3040 (1983)

(64) Stähelin, H. B., F. Rösel, E. Buess, G. Brubaeher: Cancer, vitamins and plasma lipids: prospective basal study. JNCI 73, 1463 (1984)

(65) Stern, L.: The rote of respiratorys in the etiology and pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. J. Pediatr. 95, 867 (1979)

(66) Teratology Society Position Paper. Vitamin A during Pregnancy, Recommendations for Vitamin A use during Pregnancy. Teratology 35, 268-275 (1987)

(67) Underwood, B.: Vitamin A in animal and human nutrition, in: The Retinoids 1 (ed. M. Sporn), Academic Press Inc., Orlando 1984

(68) USDA (United States Department of Agriculture) Consumer Nutrition Division: Nutritient intakes: Individuals in 48 States, year 1977-1978. Nationwide food consumption survey: Report 1-2, 367-370 (1980)

(69) Vahlquist, A.: Metabolism of the vitamin A transporting complex: turnover of retinol hinding protein, prealbumin and vitamin A in a primate (Macaca irus). Scand. J. Clin. Lab. Invest. 30, 349 (1972)

(70) Wanner, A.: Clinical aspects of mucociliary transport. Am. Rev. Respir. Dis. 116, 73 (1977)

(71) Wechsler, I.: Vitamin A deficiency following small bowel bypass surgery for obesity. Arch. Dermatol. 115, 73 (1979)

(72) Wiley, W. C., M. J. Stamper, B. A. Underwood, J. O. Taylor, C. H. Hennekens: Vitamins A, E, and carotene: effects of supplementation an their plasma levels. Am. J. Clin. Nutr. 38, 559-566 (1983)

(73) Wolf, G.: Multiple functions of vitamin A. Physiol. Review 64, 873 (1984)

(74) Wong, Y. C., R. C. Buck: An electron microscopic study of metaplasia of the rat tracheal epithelium in vitamin A deficiency: Lab. Invest. 24, 55 (1971)

(75) Woodruff, K. H., E. Schneider, L. Unger, J. J. Coalson: Ultrastructural changes in hamster tracheal ring cultures exposed to mycoplasma pneumoniae. Am. J. Pathol. 72, 92-101 (1973)

(76) Zile, M. H., E. C. Bunge, H. F. DeLuca: DNA labeling of the rat epithelial tissues in vitamin A deficiency. J. Nutr. 111, 777-788 (1981)

(77) Zile, M. H., M. Cullum: The function of vitamin A: Current concepts. Proc. Soc. for exp. Biol. Med. 172, 139-152 (1983)

(78) Rosa, F. W., A. L. Wilk, F. O. Kelsey: Teratogen Update: Vitamin A congeners. Teratology 33, 355-364 (1986)

Dieser Text stammt mit freundlicher Genehmigung der Autoren aus der
Deutschen Apotheker Zeitung
Unabhängig pharmazeutische Zeitschrift für Wissenschaft und Praxis
DAZ - Sonderdruck
128. Jahrg. Nr. 32/1988 - Seiten 1662-1667